中等强度他汀(statin)联合依折麦布(ezetimibe)联合治疗与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者新发PCI(经皮冠状动脉介入治疗)/CABG(冠状动脉旁路移植术)风险的关联性：一项倾向评分匹配队列研究

《The Lancet Regional Health - Western Pacific》：Combination therapy with moderate-intensity statins and ezetimibe and risk of incident PCI/CABG in atherosclerotic cardiovascular disease: a propensity-matched cohort study

　　

背景：当前指南推荐对动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者采用高强度他汀(statin)单药治疗，但因对他汀不耐受及不良反应的担忧，高强度他汀在临床实践中应用不足。近期多项研究表明中等强度他汀联合依折麦布(ezetimibe)在预防心血管事件方面优于高强度他汀单药，但其对新发经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉旁路移植术(CABG)风险的影响尚不清楚。本研究旨在比较初始接受中等强度他汀治疗的ASCVD患者中，联合治疗与高强度他汀单药治疗对新发PCI/CABG风险的差异。方法：研究人员从香港临床数据分析与报告系统(CDARS)中识别2014年至2023年间接受中等强度他汀治疗的ASCVD患者，采用倾向评分匹配(PSM)平衡两组基线特征，利用Cox比例风险回归评估联合治疗对比高强度他汀单药与新发PCI/CABG的关联。结果：倾向评分匹配后纳入联合治疗组1452例、高强度他汀单药组5808例，联合治疗与新发PCI/CABG风险显著降低相关（HR：0.57，95% CI：0.36，0.91）。此外，转为联合治疗者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降幅更大（组间绝对变化：?0.29 mmol/L，95% CI：?0.40，?0.19；相对变化：?10.6%，95% CI：?14.1%，?7.2%）。解读：研究人员可考虑启动中等强度他汀联合依折麦布以个体化治疗策略并改善心血管结局。资助：本研究未获得任何经费支持。

研究背景方面，动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是全球心血管死亡的主要原因之一，当前指南推荐高强度他汀(statin)单药作为ASCVD二级预防的基石，但因高强度他汀相关不耐受和不良反应顾虑，临床实际应用存在不足。尤其在亚洲人群中，对高强度他汀的耐受性更低，临床常先予中等强度他汀再酌情强化。已有随机对照试验（如IMPROVE-IT、RACING）显示中等强度他汀联合依折麦布(ezetimibe)可额外降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)并减少主要不良心血管事件(MACE)，但既往研究多纳入有PCI史人群，且对无血运重建史的ASCVD患者新发PCI/CABG风险是否获益尚不明确。为此，研究人员利用香港公立医院电子健康记录系统（CDARS）的真实世界数据，针对初始接受中等强度他汀治疗、无既往PCI/CABG史的ASCVD患者，比较加用依折麦布（联合治疗）与切换至高强度他汀单药对新发PCI/CABG风险及LDL-C达标的影响，以明确该联合策略在亚洲人群中的早期获益与临床价值。论文发表于《The Lancet Regional Health - Western Pacific》。

主要关键技术方法：研究人员采用回顾性队列设计，数据来源于香港医院管理局的临床数据分析与报告系统(CDARS)，涵盖2014年至2023年确诊ASCVD且初始接受中等强度他汀治疗、无既往PCI/CABG史的患者；处方记录界定中等强度他汀、高强度他汀及依折麦布(ezetimibe)使用情况，基线协变量包括人口学、合并症（肥胖、高血压、糖尿病、肝病、慢性肾脏病、缺血性心脏病、外周动脉疾病、卒中）、伴随用药（抗血小板药、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂）及基线血脂谱（LDL-C、HDL-C、甘油三酯(TG)）；采用倾向评分匹配(PSM)以1∶4最近邻算法平衡协变量（标准化均数差SMD<0.1）；生存分析用Cox比例风险模型估算联合治疗对比高强度他汀单药对新发PCI/CABG及主要不良心血管事件(MACE)的风险比(HR)及95%置信区间(CI)；LDL-C变化以各随访区间最早检测值与基线差值计算绝对与相对变化，达标比例（≤1.8 mmol/L、≤1.4 mmol/L）用卡方检验比较；敏感性分析放宽中等强度他汀至高强度他汀切换间隔定义，亚组分析限定基线LDL-C<2.6 mmol/L，所有分析用R 4.4完成。

结果部分如下。

基线特征：初筛21052例（联合治疗1452例，高强度单药19600例），经1∶4倾向评分匹配(PSM)后分别为1452例和5808例，所有基线变量标准化均数差(SMD)<0.1，达到良好平衡；匹配后平均年龄约66.2岁，男性约57.6%，基线LDL-C均值2.40 mmol/L，合并症及用药比例组间可比。

联合治疗对比高强度他汀单药与新发PCI/CABG及MACE：中位随访联合组379天、高强度组517天；匹配队列中联合组新发PCI/CABG发生20例（1.31/100人年），高强度组149例（2.25/100人年），Cox模型显示联合治疗显著降低新发PCI/CABG风险（HR 0.57，95% CI 0.36～0.91）；一年内分析同样显著（HR 0.51，95% CI 0.30～0.85）；对主要不良心血管事件(MACE)复合终点，联合治疗亦显著更低风险（HR 0.62，95% CI 0.45～0.86）。

随访中LDL-C水平变化：在至少有一次随访LDL-C检测的匹配样本中（联合1270例，高强度5462例），各随访区间（30～90天、90～180天、180～365天、365～545天、545～730天）联合组LDL-C绝对降幅均显著大于高强度组，组间绝对差异为?0.18～?0.31 mmol/L（均P<0.0001），相对降幅组间差异为?7.2%～?12.0%（均P<0.0001）；联合组达到指南靶目标≤1.8 mmol/L的比例为76.1% vs 高强度组52.8%（P<0.0001），≤1.4 mmol/L为41.5% vs 18.1%（P<0.0001）。

敏感性分析：将中等强度他汀结束至高强度他汀开始的允许间隔由1天放宽为7天和14天，排除相应样本后再PSM，联合治疗降低新发PCI/CABG的HR仍显著（结果稳健）。

亚组分析：在匹配队列中限定基线LDL-C<2.6 mmol/L者（联合1070例，高强度4315例），联合治疗对新发PCI/CABG风险仍显著更低（HR 0.51，95% CI 0.29～0.91），与主分析一致。

讨论部分总结：研究人员指出低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是ASCVD公认的独立病因，指南推荐ASCVD患者LDL-C降至≤1.8 mmol/L（极高危≤1.4 mmol/L），但高强度他汀(statin)存在依从性差、亚洲人群耐受低等问题，临床常先用中等强度他汀致LDL-C控制不足和残余风险。依折麦布(ezetimibe)除降脂外可能有抗炎、抗氧化应激、血管修复等多效性；既往RACING等试验显示中等强度他汀＋依折麦布非劣于高强度单药对主要不良心血管事件(MACE)，但未显著降低血运重建需求，且多数前期研究纳入高比例有PCI史者，对无血运重建史的初次ASCVD患者早期获益不明确。本研究首次用真实世界数据证明，在这类初始用中等强度他汀的亚洲（中国）ASCVD患者中，转用中等强度他汀＋依折麦布较转用高强度单药显著降低新发PCI/CABG风险（HR 0.57）及MACE风险，且LDL-C降幅更大、达标率更高；早期获益可能与排除既往血运重建者后事件更多源于新生斑块进展、联合治疗更快更强降低LDL-C并促进斑块稳定有关。局限包括随访限于2年、后期实验室数据缺失、CDARS无药物依从性/生活方式/社会经济等未测混杂。结论：在真实世界临床数据中，中等强度他汀联合依折麦布对高危亚洲ASCVD患者有潜在早期获益，可降低初次PCI/CABG风险并进一步降低LDL-C，为ASCVD管理优化提供证据；研究人员可考虑启动联合治疗以个体化策略并改善心血管结局，未来需前瞻性随机对照试验验证早期与长期获益。