在不可切除的III期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，完成根治性化疗（CRT）后使用奥西美替尼：来自III期LAURA研究的安全性结果

《Lung Cancer》：Osimertinib after definitive CRT in unresectable stage III EGFR-mutated NSCLC: safety outcomes from the phase III LAURA study

　　

加藤辉文|董晓蓉|高桥敏明|诺帕达尔·索帕拉塔纳帕伊萨恩|萨拉尤特·卢西恩·吉特|王志良|埃杜尔内·阿里奥拉|费奥多尔·莫伊谢延科|露西·汤普森|埃莉·格兰杰|埃莱娜·阿门特罗斯-蒙特罗索|阿祖拉·埃文斯|安娜·博拉诺斯|苏雷什·S·拉马林加姆|卢顺

日本横滨神奈川癌症中心胸部肿瘤科

摘要

背景

在III期LAURA研究中，奥西替尼在不可切除的III期EGFR突变非小细胞肺癌患者中，与安慰剂相比显示出统计学上显著的无进展生存期益处，并且具有总体可耐受的安全性特征。我们报告了LAURA研究的详细安全性数据。

患者与方法

在完成根治性化疗和放疗（CRT）后，未出现进展的患者被以2:1的比例随机分配接受奥西替尼或安慰剂治疗。安全性在基线时、第2周、第4周、之后每4周、第48周以及之后每12周进行评估。特别关注的不良事件（AEs）包括放射性肺炎（RP）和间质性肺病（ILD，包括肺炎）等分组术语。

结果

共有216名患者被随机分配（奥西替尼组143名；安慰剂组73名）并接受了至少1剂的研究治疗；中位暴露时间为24.0个月（奥西替尼组）和8.3个月（安慰剂组）。经暴露调整后，奥西替尼组≥3级AEs的发生率为18例/100患者年，而安慰剂组为13例/100患者年；奥西替尼组严重AEs的发生率为20例/100患者年，安慰剂组为15例/100患者年。奥西替尼组比安慰剂组更常见的AEs是腹泻和甲沟炎。奥西替尼组有56%的患者因AEs而中断治疗，而安慰剂组为25%；奥西替尼组有13%的患者因AEs而终止治疗，安慰剂组为5%。奥西替尼组放射性肺炎（分组术语）的发生率数值上高于安慰剂组（48%对38%），但大多数为轻度；几乎所有事件都在随机化后18周内报告。方案规定的毒性管理指南有效控制了放射性肺炎；大多数患者（60/69；87%）继续接受奥西替尼治疗，无论是否中断，并且没有复发（64/69；93%）。ILD（分组术语）主要为1-2级且可管理；大多数事件发生在随机化后20周内。

结论

在完成根治性CRT后使用奥西替尼具有可接受且可管理的安全性和耐受性特征，未发现新的安全性问题，支持将其作为这种情况下的新标准治疗。

LAURA临床试验注册号： NCT03521154。

引言

奥西替尼是一种第三代、对中枢神经系统具有活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），推荐用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），以及切除后的EGFR突变NSCLC的辅助治疗。[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7] 基于III期LAURA研究（NCT03521154）的结果，奥西替尼也已在美欧获准并推荐用于完成根治性化疗和放疗（CRT）后的不可切除III期EGFR突变NSCLC的治疗。[3], [8], [9] 在LAURA研究中，奥西替尼在完成根治性CRT后未出现进展的不可切除III期EGFR突变NSCLC患者中，与安慰剂相比显示出统计学上显著且具有临床意义的无进展生存期（PFS）益处。奥西替尼组的中位PFS为39.1个月（95%置信区间（CI）31.5–不可计算（NC）），而安慰剂组为5.6个月（95% CI 3.7–7.4）；风险比（HR）为0.16（95% CI 0.10–0.24），p<0.001。[9]

药物的安全性和耐受性是治疗效果的重要组成部分，因为安全问题和/或耐受性差可能导致治疗中断。在LAURA研究中，一个值得注意的因素是奥西替尼的毒性可能与所有患者在接受随机化前都必须接受的CRT的毒性重叠。此外，很少有前瞻性研究探讨了在不可切除的III期EGFR突变NSCLC患者中CRT或放疗后使用EGFR-TKIs的情况，尽管有些研究评估了EGFR-TKIs与CRT或放疗同时使用的情况。已发表的研究中，安全性总体上是可管理的，但有一些证据表明放射性肺炎或肺炎的风险似乎较高。[10], [11], [12] 例如，在日本进行的WJOG6911L开放标签II期研究中，吉非替尼与同时放疗联合使用（n=27），最常见的不良事件（AEs）是肺炎（89%）；所有病例均为1级或2级；8名肺炎患者（30%）中断了治疗。其他常见AEs包括丙氨酸氨基转移酶升高（93%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（89%）。[10] 在中国进行的RECEL开放标签II期研究中，比较了同时放疗加厄洛替尼治疗长达2年（n=18）与依托泊苷/顺铂加同时放疗（n=19）；最常见的3/4级AEs分别是皮疹（17%对0%）和放射性肺炎（17%对0%）。[11] 厄洛替尼加同时放疗组的放射性肺炎发生率为28%，而依托泊苷/顺铂加同时放疗组为11%。尽管这些研究仅包括亚洲患者（已知亚洲患者的放射性肺炎发生率高于非亚洲患者），[13] 但这些发生率与全球研究中不可切除的III期非生物标志物选择NSCLC患者报告的结果一致，例如PACIFIC研究（durvalumab治疗组为34%，安慰剂组为25%）。[14]

LAURA的主要手稿报告称，CRT后奥西替尼的综合安全性特征与已知的奥西替尼和CRT的安全性特征一致。[9], [14], [15], [16] 鉴于放射性肺炎与放疗之间的关联，以及EGFR-TKI治疗期间间质性肺病（ILD）的发生率，这两者都被指定并作为特别关注的AEI（AESI）在LAURA研究中报告。尽管在方案中未将心脏效应（心脏衰竭）作为AESI指定，但也在报告中。[9] 在这里，我们报告了LAURA研究的详细安全性分析，未发现任何安全性问题。

章节摘录

研究设计与患者

LAURA的研究设计已先前发表。[9] LAURA是一项全球性的、双盲、随机化的III期研究。纳入标准为年龄≥18岁（日本≥20岁）的不可切除III期EGFR突变（外显子19缺失或L858R）NSCLC患者，在完成根治性同时或序贯CRT后未出现进展，且世界卫生组织体力状态（WHO PS）为0/1。美国癌症联合委员会-国际癌症控制联盟第八版分期标准

患者特征与治疗

2018年8月至2022年7月期间，共有216名患者被随机分配接受奥西替尼（n=143）或安慰剂（n=73）。所有被随机分配的患者都接受了至少1剂的研究治疗。截至数据截止日期（2024年1月5日），奥西替尼组有80名患者（56%）和安慰剂组有7名患者（10%）仍在接受研究治疗；奥西替尼组有63名患者（44%）和安慰剂组有66名患者（90%）因疾病进展而终止治疗[36/143（25%）

讨论

LAURA研究表明，在完成根治性CRT后给予不可切除的III期EGFR突变NSCLC患者奥西替尼通常耐受性良好，患者的风险-收益平衡良好；未发现新的安全性问题。奥西替尼报告的大多数AEs的严重程度为轻度至中度，且未导致治疗中断。方案规定的毒性管理指南指出，如果出现以下情况应终止治疗

数据可用性

本文描述的研究数据可根据阿斯利康的数据共享政策获取，具体信息请访问https://astrazenecaclinicaltrials.com/our-transparency-commitments。Vivli上直接列出的研究的数据可通过Vivli请求，具体信息请访问https://www.vivli.org。未在Vivli上列出的研究的数据可通过Vivli请求，具体信息请访问https://vivli.org/members/enquiries-about-studies-not-listed-on-the-vivli-platform/。阿斯利康Vivli会员页面是

资金声明

该研究（NCT03521154）由阿斯利康资助。

CRediT作者贡献声明

加藤辉文：撰写 – 审稿与编辑、监督、资源提供、方法学研究、数据分析、概念化。董晓蓉：撰写 – 审稿与编辑、资源提供、研究。高桥敏明：撰写 – 审稿与编辑、研究。诺帕达尔·索帕拉塔纳帕伊萨恩：撰写 – 审稿与编辑、研究。萨拉尤特·卢西恩·吉特：撰写 – 审稿与编辑、研究。王志良：撰写 – 审稿与编辑、资源提供。埃杜尔内·阿里奥拉：撰写 –

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：TK在阿斯利康、BeiGene、Chugai、Daiichi-Sankyo、Janssen、Merck KGaA、Merck Sharp & Dohme、Novartis和Pfizer担任顾问职务；从Amgen、Astrazeneca、BeiGene、Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb、Chugai、Daiichi-Sankyo、Eli Lilly、GlaxoSmithKline、Janssen、Merck KGaA、Merck Sharp & Dohme、Novartis、Ono、Pfizer和Takeda获得酬金；

致谢

感谢所有患者及其家属。

作者感谢Ashfield MedComms（Inizio公司）的Sally Cotterill博士提供的医学写作支持，该支持由阿斯利康根据良好出版实践（GPP）指南（https://www.ismpp.org/gpp-2022）资助。