肝动脉灌注化疗联合特瑞普利单抗或索拉非尼作为局部晚期肝细胞癌一线治疗：一项非比较性随机II期试验

《MedComm》：Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy plus either Toripalimab or Sorafenib as First-line Therapy for Locally Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Non-comparative, Randomized Phase 2 Trial

　　

本研究旨在为既往提示在晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性及安全性的肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC）联合特瑞普利单抗（toripalimab，一种程序性死亡蛋白-1[PD-1]抑制剂）方案提供前瞻性证据。这项单中心、非比较性、随机II期研究（NCT04135690）将局部晚期HCC受试者按1:1随机分配接受HAIC联合特瑞普利单抗（TorHAIC组）或HAIC联合索拉非尼（SoraHAIC组），每3周为一周期。主要终点是6个月无进展生存（progression-free survival, PFS）率。72例受试者被随机分配至TorHAIC组（n=36）或SoraHAIC组（n=36）。TorHAIC组6个月PFS率为63.9%，SoraHAIC组为61.1%。TorHAIC组中位总生存（overall survival, OS）为20.9个月，SoraHAIC组为16.4个月；两组中位PFS分别为9.1个月和7.2个月。TorHAIC组12例受试者（33.3%）发生3–4级不良事件（adverse events, AEs），SoraHAIC组为16例（44.4%）。TorHAIC组报告2例严重不良事件（serious AEs），SoraHAIC组报告5例。研究人员认为，TorHAIC方案在局部晚期HCC中显示出良好的安全性和有效性特征，但上述发现尚需III期试验验证。

论文解读：肝动脉灌注化疗联合特瑞普利单抗或索拉非尼作为局部晚期肝细胞癌一线治疗的非比较性随机II期试验

该研究发表于《MedComm》。目前晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的一线标准治疗为免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）联合抗血管生成药物的系统治疗模式（如阿替珠单抗＋贝伐珠单抗），但肝内病灶进展仍是主要致死原因，因此局部区域治疗（locoregional therapy）如肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC）日益受到重视。HAIC可在肿瘤内持续维持高浓度化疗药物、降低肿瘤负荷，并能诱导肿瘤抗原释放及CD8⁺T细胞向肿瘤微环境浸润，与ICI具有协同潜力。既往研究表明HAIC联合索拉非尼（Sorafenib）优于索拉非尼单药，HAIC联合特瑞普利单抗（Toripalimab，一种程序性死亡蛋白?1[PD?1]抑制剂）优于仑伐替尼单药，但尚无前瞻性研究评估HAIC联合特瑞普利单抗在局部晚期HCC中的疗效与安全性。同时，三药联合（HAIC＋抗血管生成药＋ICI）虽可延长生存但毒性增加，对于无高危特征的局部晚期HCC，减少药物种类可能在不损失疗效的前提下降低毒性。为此，研究人员开展了一项前瞻性、非比较性、随机II期试验，以HAIC＋索拉非尼作为对照，重点评价HAIC＋特瑞普利单抗（TorHAIC）在局部晚期HCC中的疗效与安全性。

主要关键技术方法

研究为单中心、开放标签、非比较性、随机II期临床试验（NCT04135690），经中山大学附属肿瘤医院伦理委员会批准，所有受试者签署知情同意书。入组标准为年龄≥18岁、经AASLD指南确诊的无远处转移且不具备高危特征（Vp4门静脉癌栓、胆管侵犯、肿瘤占肝＞50％）的BCLC C期局部晚期HCC初治患者，Child?Pugh A级（5–6分），ECOG PS 0–1，至少有1个RECIST v1.1可测量病灶及 adequate脏器功能。排除混合型肝癌、其他恶性肿瘤史、消化道大出血史等。72例受试者按1:1中央随机分为TorHAIC组（HAIC＋FOLFOX方案＋特瑞普利单抗240 mg iv q3w，最多6周期HAIC）和SoraHAIC组（HAIC＋FOLFOX方案＋索拉非尼400 mg bid po），HBV感染者予抗病毒治疗。采用Simon两阶段设计，主要终点为6个月PFS率，次要终点含OS、PFS、客观缓解率（objective response rate, ORR）、缓解持续时间（duration of response, DoR）及不良事件（adverse event, AE，按CTCAE v5.0评估）。疗效采用RECIST v1.1和mRECIST评估，每6周影像学复查。意向治疗人群分析，Kaplan–Meier法计算生存，SPSS及R软件统计分析，两组间无预设正式统计学比较。

2 Results（结果）

2.1 Participants（受试者）

2020年2月至2021年12月筛查139例，最终72例随机入组（TorHAIC组n=36，SoraHAIC组n=36），截止2024年12月31日中位随访45.2个月（IQR 36.9–49.3）。两组基线均衡：平均年龄约51岁，男性91.7％，HBV感染约90.3％，平均最大肿瘤直径约9.9 cm，门静脉癌栓Vp1?2占63.9％、Vp3占36.1％，six?and?twelve评分＞12分各占47.2％。结论：两组基线具可比性，符合随机对照要求。

2.2 Efficacy（疗效）

TorHAIC组6个月PFS率为63.9％（95％CI 47.1％–79.3％），达到预设主要终点；SoraHAIC组为61.1％（95％CI 46.2％–78.9％）。TorHAIC组中位OS为20.9个月（95％CI 14.5–27.4），SoraHAIC组为16.4个月（95％CI 13.1–19.7）；中位PFS分别为9.1个月（95％CI 5.6–12.6）和7.2个月（95％CI 4.1–10.3）。按RECIST v1.1，TorHAIC组ORR为52.8％（19/36），SoraHAIC组为47.2％（17/36）；按mRECIST，ORR分别为69.4％（CR 19.4％）和52.8％（CR 11.1％）。靶病灶较基线中位缩小率TorHAIC组为50.9％，SoraHAIC组为44.5％。达到部分缓解（partial response, PR）者OS和PFS最优，疾病进展（progressive disease, PD）者最差；six?and?twelve评分低肿瘤负荷者两组的OS和PFS更长。结论：TorHAIC方案在局部晚期HCC中显示出颇具竞争力的抗肿瘤活性和生存获益趋势，且mRECIST评估下ORR及完全缓解（complete response, CR）率更高。

2.3 Safety（安全性）

两组均发生任意级别AE，无治疗相关死亡。TorHAIC组3–4级AE发生率33.3％（12/36），SoraHAIC组44.4％（16/36）。TorHAIC组常见3–4级AE为AST升高（16.7％）、中性粒细胞减少（16.7％）、ALT升高（11.1％）；SoraHAIC组为AST升高（27.8％）、血小板减少（11.1％＋2.8％ G4）、中性粒细胞减少等，并有手足综合征（22.2％）。严重不良事件（serious AE, SAE）TorHAIC组2例（喉水肿、血小板减少），SoraHAIC组5例（骨髓抑制3例、肾功能损害1例、上消化道出血1例）。TorHAIC组出现3例1–2级免疫相关皮炎，1例特瑞普利单抗过敏。因AE导致剂量调整：SoraHAIC组13.9％需减量索拉非尼，两组各19.4％需减少FOLFOX剂量；HAIC延迟率TorHAIC组8.3％、SoraHAIC组13.9％；特瑞普利单抗延迟16.7％，索拉非尼延迟27.8％。结论：TorHAIC方案3–4级AE及SAE发生率低于SoraHAIC，无消化道出血，免去了抗血管生成药物相关手足综合征，免疫相关AE轻微且易于监测。

2.4 Treatment Administration（治疗实施情况）

两组中位HAIC次数为3次（IQR 2–4），TorHAIC组特瑞普利单抗中位给药7次（IQR 4–10），SoraHAIC组索拉非尼中位持续5个月（IQR 3–9）。TorHAIC组22例、SoraHAIC组24例因疾病进展停药；因SAE停药各为1例和2例。后续治疗中，TorHAIC组19.4％（7例，含1例肝移植）接受手术转化切除，SoraHAIC组5.6％（2例）；两组分别有63.9％和61.1％接受后续抗血管生成药，38.9％和44.4％接受后续ICI。结论：TorHAIC组转化手术率更高，提示该方案可能更利于局部晚期HCC的降期转化。

讨论与结论总结

研究人员指出，本研究是首个评估HAIC联合ICI治疗晚期HCC的前瞻性试验。TorHAIC方案使超60％受试者6个月内无进展，中位OS达20.9个月、中位PFS 9.1个月，ORR高且缓解持久，3–4级AE及SAE少于SoraHAIC，无抗血管生成药相关出血及手足综合征，安全性良好。生存曲线在12个月后TorHAIC与SoraHAIC分离，符合ICI长期拖尾效应。对于未获客观缓解或six?and?twelve评分＞12分（高瘤负荷）者，两种双药方案获益有限，可能需三药联合或早期方案调整。局限性包括非比较设计、样本量小、无生活质量问卷、以6个月PFS率为主要终点、对照组为SoraHAIC而非三药联合，结论需III期试验验证。最终结论为：HAIC联合特瑞普利单抗（TorHAIC）在局部晚期、无高危特征、初治HCC患者中显示出良好的有效性及安全性特征，值得在III期临床试验中进一步验证。