《MedComm》：Metabolic Regulation of Immune Responses: Molecular Mechanisms, Diseases, and Therapeutic Targets
癌症相关代谢重编程深刻重塑肿瘤微环境（TME），已成为免疫逃逸与治疗抵抗的核心驱动因素。越来越多的证据表明，代谢酶不仅作为生物能量调节因子，更是免疫信号、免疫细胞命运及免疫检查点表达的主动调控者。为阐明这些复杂的免疫代谢网络，本综述以果糖-1,6-二磷酸酶1（FBP1）——一种关键的糖异生酶——作为范式性代谢“守门人”，阐释代谢失调如何驱动肿瘤进展。通过解析此类酶的经典代谢效应与非经典信号机制，研究人员整合了近期进展，揭示代谢重构如何促进糖酵解重编程、免疫抑制及免疫治疗抵抗。具体而言，研究人员探讨了免疫逃逸的广泛机制，包括STAT3–PD-L1调控、天然免疫监视调节、T细胞耗竭及间质与纤维化肿瘤生态位的重塑。此外，研究人员讨论了靶向这些免疫代谢通路的新兴治疗策略，涵盖小分子调节剂、维生素及基因干预、纳米技术递送系统以及基于代谢特征的联合免疫治疗。最后，研究人员强调了关键挑战，包括代谢异质性与环境依赖性酶功能，指出需要以生物标志物为指导的精准策略，将基础免疫代谢发现转化为持久且安全的癌症疗法。
引言
癌症免疫治疗已从根本上改变了肿瘤学格局，但仅有部分患者获得持久临床应答。肿瘤微环境（TME）内的代谢重编程在塑造抗肿瘤免疫、免疫逃逸及治疗抵抗中发挥决定性作用。肿瘤相关代谢改变最初被视为维持快速增殖的适应性反应，现已被确认为免疫监视与炎症信号的主动调节因子。因此，新兴的免疫代谢领域将细胞代谢视为连接致癌信号、免疫细胞功能与治疗反应性的关键界面。葡萄糖代谢因兼具能量产生与免疫效应功能的双重作用而处于核心地位。果糖-1,6-二磷酸酶1（FBP1）作为糖异生的限速酶，是研究这一交叉领域的典范模型。传统观点认为其是代谢抑癌基因，缺失会促进有氧糖酵解；近期研究则揭示此类酶具有超越单纯葡萄糖代谢的广泛生物学效应。这些代谢“守门人”的失调会影响TME内的免疫细胞浸润、免疫检查点表达及炎症信号，使其成为重要的免疫代谢调节因子。当前关于代谢-免疫串扰的研究仍较零散，缺乏以FBP1为核心的免疫代谢调控系统性整合。累积证据表明，FBP1等代谢酶并非致癌信号的被动下游靶标，而是免疫耐受与治疗敏感性的主动决定因素，其功能受表观遗传、翻译后修饰及致癌信号通路的动态调控，从而对肿瘤免疫产生环境依赖性影响。本综述以FBP1为主要分子视角，提供代谢调控与癌症免疫信号交互的整合性、机制导向概览，首先总结连接代谢与免疫调控的分子机制，继而讨论FBP1在不同肿瘤中的失调模式及其免疫学后果，随后探讨临床前证据与转化策略，最后强调挑战与未来方向，旨在构建将免疫代谢洞察转化为临床有效且安全疗法的概念框架。
免疫应答中的代谢调控概述
免疫代谢已成为理解代谢程序如何动态调节免疫细胞命运、功能及TME内相互作用的核心框架。本节系统阐述免疫代谢的概念基础及塑造免疫应答的关键代谢通路，重点关注细胞代谢与免疫功能之间的双向调控关系。免疫代谢指细胞代谢程序与免疫应答之间的动态双向调控。细胞代谢最初被视为生物能量支持的被动提供者，现已被确认为免疫细胞激活、分化、效应功能及免疫耐受的核心决定因素。代谢重编程是其定义性特征，指肿瘤与免疫细胞响应缺氧、营养可用性、炎症刺激及治疗压力等环境线索而调整代谢谱的过程。例如，增强的有氧糖酵解（Warburg效应）不仅是癌细胞的标志，也在效应T细胞与自然杀伤（NK）细胞中观察到，以支持快速ATP生成与生物合成前体供应。相反，糖酵解抑制及向氧化磷酸化或糖异生相关通路的转变可深刻改变免疫细胞功能与免疫监视。除作为代谢通量调节因子外，关键代谢酶还发挥免疫调节的非经典作用。葡萄糖代谢相关酶（如FBP1）已成为连接代谢重编程与免疫调控的关键节点，其表达、定位或翻译后修饰的改变可重塑细胞内信号网络、转录因子活性及免疫检查点调控，从而影响免疫逃逸、炎症及抗肿瘤免疫。免疫代谢调控具有高度环境依赖性，表观遗传修饰、磷酸化及泛素介导的蛋白质稳态等内在调控机制严格控制代谢酶的活性与稳定性，使细胞能在生理与病理条件下精细调节免疫应答。这些发现确立了免疫代谢作为连接代谢重编程与免疫调控的整合框架，为理解代谢失调如何导致免疫相关疾病及识别新治疗靶点提供了理论基础。
关键代谢通路对免疫细胞功能的塑造
免疫细胞激活、分化及效应功能受细胞代谢程序的严密调控。葡萄糖代谢是TME内免疫细胞激活与效应功能的基础调节因子。活化的细胞毒性T淋巴细胞与NK细胞主要依赖有氧糖酵解维持快速增殖、细胞因子产生及细胞毒性活性。然而，肿瘤细胞过度糖酵解重编程深刻改变TME内的营养可用性与代谢物组成，导致葡萄糖剥夺与乳酸积累。FBP1缺失或下调会增强肿瘤细胞的Warburg效应，加剧恶性细胞与免疫细胞间的葡萄糖竞争，这种代谢失衡通过损害依赖糖酵解的免疫效应功能间接抑制抗肿瘤免疫。升高的乳酸水平进一步抑制T细胞与NK细胞活性，促进免疫耗竭并助力免疫逃逸。恢复FBP1表达可减弱异常糖酵解，并通过抑制STAT3依赖性转录程序降低PD-L1上调，从而缓解葡萄糖驱动的免疫抑制并提高免疫检查点阻断的反应性。线粒体代谢与氧化磷酸化（OXPHOS）对维持免疫细胞持久性、功能稳定性及长期抗肿瘤监视至关重要。与主要由糖酵解驱动的短期效应应答不同，记忆T细胞与持续性免疫应答严重依赖完整的线粒体呼吸与代谢灵活性。在TME中，肿瘤驱动的代谢重编程破坏免疫细胞的线粒体稳态，导致OXPHOS能力受损与免疫耗竭。FBP1介导的对过度糖酵解的抑制间接维持免疫细胞的线粒体完整性与代谢平衡；反之，FBP1缺乏会加剧代谢应激，促进线粒体功能障碍并激活免疫检查点。氨基酸代谢通过调节转录程序与信号转导通路，在TME内调控免疫细胞激活、分化及炎症信号中发挥关键作用。FBP1缺乏与STAT3通路持续激活及PD-L1表达增加密切相关，这些过程与氨基酸代谢改变及细胞应激反应相互交织，持续STAT3信号抑制细胞毒性T细胞活性并促进免疫耐受，同时失调的氨基酸代谢也促进巨噬细胞极化并强化TME内的免疫抑制生态位。脂质代谢日益被认为是TME内免疫细胞极化与功能的关键决定因素。增强的脂质利用与脂肪酸氧化是免疫抑制性免疫细胞亚群（尤其是M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs））的特征。巨噬细胞中高FBP1表达限制糖酵解活性并促进依赖脂质的代谢程序，从而驱动M2极化及白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）等免疫抑制性细胞因子的分泌，支持肿瘤进展并削弱抗肿瘤免疫应答；反之，破坏FBP1介导的限制或重编程脂质代谢的代谢干预可将巨噬细胞转向促炎表型并增强免疫检查点阻断疗效。
连接代谢与免疫调控的分子机制
代谢重编程不仅支持肿瘤细胞增殖，还对免疫监视、炎症信号及免疫耐受产生深刻调控作用。代谢物、代谢酶及其内在调控机制共同构成多层网络，连接TME内的细胞代谢状态与免疫调控。
代谢物介导的免疫信号
肿瘤细胞中过度糖酵解通量（常由糖异生酶抑制驱动）导致葡萄糖剥夺与乳酸积累，从而损害细胞毒性T细胞与NK细胞依赖糖酵解的效应功能。升高的乳酸浓度通过抑制细胞因子产生及促进免疫耗竭进一步抑制免疫细胞活性，最终促进免疫逃逸。同时，氨基酸可用性改变与代谢应激信号促进免疫抑制通路（如STAT3信号）的持续激活，强化免疫检查点表达与免疫耐受。这些发现确立代谢物为免疫信号的关键介质，将代谢重编程定位为免疫抑制的直接驱动因素而非肿瘤生长的继发结果。FBP1缺乏通过增强有氧糖酵解与乳酸产生，成为代谢酶失调驱动代谢物介导免疫抑制的典型范例，将糖异生控制的丧失与受损的抗肿瘤免疫联系起来。
作为免疫调节因子的代谢酶
除经典催化功能外，代谢酶日益显现出免疫信号与转录调控的非经典调节功能。葡萄糖代谢相关酶（包括FBP1）充当整合代谢状态与免疫调控通路的分子节点。FBP1缺失或下调通过加剧营养竞争与强化免疫检查点信号，增强有氧糖酵解并促进免疫逃逸。机制上，FBP1通过酶促与非酶促机制调控免疫应答，包括调节转录因子活性与免疫检查点表达。在免疫细胞中，代谢酶表达的改变影响极化状态与功能能力，塑造TME内的先天与适应性免疫应答。这些观察结果凸显代谢酶是免疫调控的积极参与者，桥接细胞内代谢状态与免疫信号网络及功能结局。FBP1是此类双功能代谢酶的典型代表，将其糖异生催化活性与非经典调控功能相整合，直接调节STAT3信号、PD-L1表达及巨噬细胞极化，从而将代谢重编程与免疫结局相联系。
代谢酶的内在调控机制
代谢酶的免疫调节功能受其表达、稳定性与活性的内在调控机制的严密控制。表观遗传修饰与翻译后修饰使肿瘤与免疫细胞能根据环境与炎症线索动态调整酶功能，从而精细调节免疫结局。表观遗传调控的主要形式是启动子DNA甲基化，常导致转录沉默。FBP1启动子异常甲基化在多种肿瘤类型中广泛存在，与基因表达降低及不良预后密切相关。药理靶向启动子甲基化已显示出治疗潜力，小分子化合物CM-272可有效减少FBP1启动子甲基化，恢复其表达并抑制肝细胞癌（HCC）模型中的肿瘤进展。翻译后修饰（PTMs）通过调节蛋白质稳定性、定位与分子相互作用，提供对代谢酶功能的另一层控制。磷酸化与泛素化是影响代谢酶-免疫串扰的重要PTMs。FBP1磷酸化具有肿瘤类型特异性效应：在前列腺癌中，PTEN缺失通过PI3K/AKT通路导致FBP1过度磷酸化，加速蛋白降解并促进肿瘤进展；在乳腺癌中，PIM2介导的Ser144磷酸化增强核因子-κB（NF-κB）p65活性，驱动增殖、迁移与侵袭；而在HCC与非小细胞肺癌（NSCLC）中，异常的O-连接N-乙酰葡糖胺糖基化（O-GlcNAcylation）破坏FBP1的PERK介导的Ser170磷酸化，消除其保护效应并促进肿瘤细胞存活。泛素介导的蛋白质稳态进一步调节代谢酶丰度。在胰腺癌中，E3泛素连接酶TRIM47与UBR5促进FBP1泛素化与降解，而去泛素化酶USP44则通过稳定蛋白发挥拮抗作用；在HCC中，MAGE-A3/C2同样增强泛素依赖性降解，USP22则通过调节FBP1相关转录复合物间接促进肿瘤发生。治疗上，CDK4/6抑制剂PD0332991通过抑制异常泛素化稳定FBP1并抑制胰腺导管腺癌（PDAC）生长。这些内在调控机制确保对代谢酶功能的精确控制，使TME内的免疫应答得以动态调节。
疾病中免疫应答的代谢调控
代谢重编程是肿瘤发生与进展的标志。作为糖异生的关键限速酶，FBP1近期被发现在多种疾病（尤其是恶性肿瘤）的代谢调控与免疫调节中发挥重要作用。本节系统回顾FBP1在多种肿瘤类型中的表达特征、调控机制与功能异质性，整合代谢调控、基因表达控制与TME重塑的视角，阐明FBP1作为抑癌基因或环境依赖性致癌因子的复杂角色，并探索其作为临床应用治疗靶点的潜力。
肝细胞癌
FBP1是HCC的关键抑癌基因，其缺失或下调与HCC恶性程度密切相关。FBP1通过代谢通路调节HCC细胞的恶性表型，有效抑制HCC发展，显著减少肿瘤细胞的葡萄糖摄取与有氧糖酵解。HCC细胞通过LOXL2、MAGE-TRIM28复合物及热休克转录因子2（HSF2）抑制FBP1，从而强化Warburg效应、肿瘤细胞增殖与侵袭能力。基因表达调控改变也参与FBP1缺失与HCC进展：表观遗传阅读蛋白Sp110高表达与HCC中FBP1及不良预后相关；O-连接N-乙酰葡糖胺转移酶（OGT）与LIX1L过表达抑制FBP1，增强细胞增殖、迁移与侵袭；miR-517a上调、 helicase lymphoid-specific蛋白（HELLS）表达升高及组蛋白去乙酰化酶HDAC1/HDAC2活性增加均导致FBP1表达显著降低并加速HCC恶性进展。FBP1缺失还深刻重塑HCC的TME，减少FBP1表达不仅抑制NK细胞介导的抗肿瘤免疫应答，还加速肿瘤细胞周期G2-M进程及上皮-间质转化（EMT），同时激活肝星状细胞（HSCs）并诱导衰老相关分泌表型（SASP），破坏肝脏代谢稳态并促进肿瘤进展。基于此，恢复FBP1表达正成为潜在的抗癌策略，转录因子FOXP2、小分子CM-272及CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）与肝细胞核因子4α（HNF4α）等通过上调FBP1显著诱导HCC凋亡并抑制肿瘤生长与转移。
非小细胞肺癌
FBP1下调是NSCLC患者不良预后的独立危险因素，也是重要的缺氧相关基因。其下调促进糖酵解活性增加并加速NSCLC进展。机制上，锌指转录因子ZEB1直接结合FBP1启动子抑制转录；缺氧诱导的GBE1上调增加FBP1启动子DNA甲基化，从而降低FBP1表达；启动子甲基化介导的FBP1沉默进一步促进EMT，显著增强NSCLC细胞增殖与侵袭；miR-21a直接靶向FBP1的3'UTR抑制翻译，驱动NSCLC恶性进展。在六价铬[Cr(VI)]诱导的恶性转化模型中，FBP1缺失也是NSCLC癌变的关键事件。免疫学上，低FBP1状态直接加速髓源性抑制细胞（MDSCs）积累，将高糖酵解生态位转化为阻碍T细胞有效浸润的屏障。反之，增加FBP1表达在NSCLC治疗中显示出显著抗肿瘤潜力，恢复FBP1表达促进NICD1泛素介导的降解，抑制NSCLC细胞的干性特征；天然抗癌化合物穿心莲内酯上调FBP1，激活线粒体凋亡通路并抑制NSCLC细胞增殖；高FBP1表达还可逆转NSCLC对吉非替尼的耐药性，并通过抑制端粒酶逆转录酶（TERT）活性诱导凋亡。
乳腺癌
FBP1表达在乳腺癌（BC）不同亚型间差异显著，反映其在乳腺肿瘤发生与进展中的复杂多样功能。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，FBP1通常缺失，标志着TNBC的代谢重编程与高侵袭表型；而在从纤维腺瘤上皮病变（FELs）向恶性的进展过程中，FBP1显著上调，BC脑转移灶也显示比原发灶更高的继发性FBP1表达。总体而言，FBP1上调发挥抗肿瘤效应，可通过UCP1介导的机制抑制Wnt/β-连环蛋白通路活性、阻断缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号、介导线粒体自噬诱导肿瘤细胞凋亡，从而抑制BC细胞增殖与转移。相反，多种机制在BC细胞中抑制FBP1以促进恶性进展，如KMT5A通过TWIST1甲基化抑制FBP1导致化疗耐药；lncRNA SOX9-AS1与HMGB2下调也通过靶向FBP1促进BC进展。在免疫微环境方面，TNBC中FBP1缺失与向有氧糖酵解的转变相关，酸化TME并损害细胞毒性T淋巴细胞与NK细胞功能，促进免疫排斥表型。然而在特定背景下（如脂肪细胞来源的外泌体circCRIM1及缺氧或放疗期间），FBP1上调可能矛盾地促进BC进展，可能是肿瘤细胞的代偿或适应反应。因此，FBP1在BC中呈现“双重角色”，未来基于FBP1的BC靶向治疗必须考虑肿瘤亚型、临床背景及微环境因素以实现最佳疗效。
透明细胞肾细胞癌
FBP1是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的关键预后标志物，其下调与代谢异常、缺氧微环境形成及侵袭性增加相关。与正常组织相比，ccRCC中糖酵解、磷酸戊糖途径、谷氨酰胺代谢及脂质合成基因上调。临床前研究表明，VHL、FBP1及PI3K-AKT-mTOR通路突变激活HIF转录活性，驱动有氧糖酵解。在ccRCC中，FBP1缺失加剧假缺氧状态，导致HIF积累，不仅驱动代谢重编程，还促进TAMs与调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制细胞招募，同时抑制效应T细胞激活，形成深度免疫抑制微环境。恢复FBP1表达可显著抑制RCC进展，miR-24-1区域增强子、DNA去甲基化酶TET2及磷酸果糖激酶-2,6-双磷酸酶4（PFKFB4）可上调FBP1，从而抑制Warburg效应并限制ccRCC增殖与转移。TET2通过启动子去甲基化促进FBP1表达，凸显表观遗传调控的作用，而PFKFB4则强调代谢网络对FBP1功能的影响。
胰腺导管腺癌
FBP1在胰腺导管腺癌（PDAC）中普遍下调，与免疫抑制及治疗抵抗密切相关。FBP1缺失通过多种机制促进PDAC恶性进展：破坏关键转录因子c-Myc的正常表达模式，显著增加对BET抑制剂的耐药性；恢复或增加FBP1表达则可克服耐药性，去泛素化酶USP22与USP44稳定并上调FBP1，逆转吉西他滨等化疗药物的耐药性；FBP1还显著调节PDAC对聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂的敏感性，FBP1表达增强PARP抑制剂的抗肿瘤疗效，提示其作为潜在治疗增敏剂的作用。E3泛素连接酶UBR5、TRIM47及染色质结合蛋白CBX3等通过泛素-蛋白酶体或表观遗传机制降低FBP1蛋白水平，破坏FBP1与关键致癌蛋白的相互作用。FBP1结合BRD4的溴结构域及IQGAP1的WW结构域，抑制细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）磷酸化及PDAC细胞生长。PDAC组织中NPM1显著上调并与不良预后相关，NPM1抑制FBP1以激活有氧糖酵解，恢复FBP1可部分逆转NPM1的致癌效应。值得注意的是，PDAC中FBP1缺失与免疫抑制微环境的建立密切相关，癌细胞代谢转变增加乳酸分泌并抑制浸润T细胞的细胞毒功能，导致PDAC特征性的免疫排斥TME。药理干预靶向FBP1调控已显示前景，CDK4/6抑制剂PD0332991有效抑制FBP1降解，稳定蛋白水平并抑制PDAC生长与侵袭。双重干预策略——直接使用PD0332991等药物稳定/增加FBP1，并抑制UBR5或TRIM47等上游负调控因子以恢复FBP1相互作用——可有效逆转PDAC恶性进展并增强临床疗效。
结直肠癌
FBP1在结直肠癌（CRC）中显著下调，与CRC发生发展密切相关。多种因素抑制CRC中的FBP1，包括混合谱系白血病融合基因AF9缺失、circFNDC3B环状RNA减少及叉头框转录因子C1（FOXC1）对FBP1转录的抑制。FBP1通过调节多条信号通路发挥抑癌效应：使IκBα蛋白去磷酸化，降低NF-κB通路活性，从而抑制肿瘤细胞增殖、炎症与侵袭；还诱导G2-M期细胞周期阻滞，限制快速增殖与恶性进展。FBP1下调时，这些抑制通路失效，导致不受控的增殖、生存增加及CRC进展。在CRC免疫微环境中，FBP1下调通过NF-κB激活促进促炎状态，这可能矛盾地促进MDSCs与TAMs的招募，形成抑制有效抗肿瘤免疫的免疫抑制微环境。因此，增加FBP1表达或活性可通过重新激活IκBα去磷酸化、恢复细胞周期阻滞及限制CRC进展，恢复其抑癌功能。靶向AF9、circFNDC3B与FOXC1等上游调控因子以恢复FBP1功能，为CRC提供了新的治疗途径。
胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，以高异质性、侵袭性与治疗抵抗为特征。FBP1在GBM中显著下调，与代谢重编程及免疫抑制性TME密切相关。GBE1在GBM中显著上调，通过转录或翻译后机制直接抑制FBP1表达。FBP1下调导致代谢向有氧糖酵解转变，增加葡萄糖摄取与乳酸产生，为快速增殖与侵袭提供燃料。这种代谢重编程是GBM深度免疫抑制TME的关键驱动因素，乳酸与其他致癌代谢物的积累不仅促进快速肿瘤生长，还抑制浸润T细胞与小胶质细胞的功能，使其向肿瘤支持表型极化并促进免疫逃逸。基于FBP1调节的治疗策略极具吸引力，理论上增加FBP1表达通过两种机制发挥抗肿瘤效应：阻断异常糖酵解并限制葡萄糖用于快速生长；缓解代谢免疫抑制，恢复免疫细胞（如浸润T细胞、小胶质细胞）的活性与功能，增强抗肿瘤免疫。因此，靶向FBP1的治疗——包括药理激活、基因编辑或抑制GBE1等负调控因子——是GBM治疗极具前景的方向。
前列腺癌
FBP1在前列腺癌（PCa）中的功能具有复杂性及双重性。大量证据表明，FBP1在PCa进展过程中既表现出抑癌特性，也表现出致癌特性，呈现环境依赖性效应。一方面，FBP1是PTEN通路的关键下游效应因子，在正常前列腺组织或早期肿瘤中，PTEN维持高FBP1表达以抑制肿瘤发生；PTEN突变或缺失降低FBP1水平，削弱其抑癌能力并促进PCa细胞增殖、侵袭与转移。另一方面，FBP1也影响PCa治疗敏感性，FBP1耗竭触发抑癌性AMPK-mTOR-自噬轴激活并促进DNA损伤介导的凋亡，从而增强PCa对放疗的敏感性；而TRIM47介导的FBP1诱导则通过增强Warburg效应驱动促肿瘤代谢重构。这种功能双重性延伸至免疫调节：在早期阶段，FBP1介导的代谢控制可能有助于抑制肿瘤生长的免疫环境；而在晚期或治疗抵抗PCa中，高FBP1表达可能与代谢敌对微环境相关，排除免疫细胞浸润，导致该疾病典型的“冷”肿瘤表型。因此，FBP1不能简单视为通用治疗靶点，其表达水平的临床解读必须与疾病的分子亚型、分期及治疗史密切相关，未来研究需阐明驱动FBP1功能转换的关键信号，并开发基于FBP1功能状态的生物标志物以指导个体化治疗分层。
胃癌
FBP1在胃癌（GC）中的表达主要受表观遗传水平调控，最常见的是启动子高甲基化。研究显示GC中FBP1显著下调，与启动子高甲基化密切相关。作为糖异生的关键酶，FBP1下调促进GC细胞的糖酵解代谢，这种代谢重构为EMT提供能量，从而增强迁移与侵袭。然而，在复杂的GC微环境中，FBP1可能并不总是发挥抑癌作用，在某些情况下甚至表现出促肿瘤潜能，尤其在免疫调节中。近期研究表明，GC相关间充质干细胞（GC-MSCs）可上调FBP1以抑制NK细胞介导的抗肿瘤免疫，MSCs增强FBP1抑制NK细胞代谢，降低细胞毒性并促进免疫逃逸。这凸显了GC微环境的组分如何“劫持”FBP1以促进免疫逃逸。理解FBP1在肿瘤与微环境细胞中的不同作用对精准GC治疗至关重要，治疗策略必须考虑这种功能复杂性，在肿瘤细胞中重新激活FBP1以恢复抑癌功能，同时阻断其在微环境中的免疫抑制作用，全面的双重靶向方法可能最大化FBP1的治疗获益并有效遏制GC进展。
胆管癌
FBP1在胆管癌（CCA）中显著下调，被认定为CCA发生发展的关键分子标志物。多种分子机制与信号通路参与FBP1抑制：长链非编码RNA MT1JP表达降低损害FBP1转录；lncRNA DANCR招募组蛋白甲基转移酶EZH2至FBP1启动子，诱导启动子甲基化与转录沉默；E3泛素连接酶NEDD4通过泛素-蛋白酶体途径加速FBP1蛋白降解，降低稳定性与表达。FBP1下调对CCA生物学产生深远影响，抑制FBP1削弱抗肿瘤Wnt/β-连环蛋白通路，解除对增殖、侵袭与迁移的限制，促进恶性进展。从免疫学角度看，CCA中FBP1缺失与表观遗传重编程相关，不仅促进肿瘤细胞增殖，还促成促纤维增生与免疫抑制基质，限制效应T细胞的浸润与功能。因此，恢复FBP1表达对CCA治疗极具潜力。药理调节FBP1表达已显示出前景，例如EZH2抑制剂Tazemetostat可逆转启动子甲基化，显著增加FBP1 mRNA与蛋白水平并发挥显著抗肿瘤效应。这表明靶向干预逆转FBP1下调（如使用Tazemetostat等EZH2抑制剂、调节lncRNA MT1JP与DANCR或抑制E3连接酶NEDD4）可能是有效的CCA治疗策略。
卵巢癌
目前关于FBP1在卵巢癌（OC）发生、进展及化疗耐药中的作用尚无共识，不同研究之间存在显著差异与争议。一方面，部分研究显示FBP1可能在OC中发挥致癌效应，FBP1高表达加速OC细胞周期进程，显著促进细胞迁移、侵袭与远处转移，促进OC恶性进展；FBP1敲低可显著抑制EZH2/H3K27me3信号通路，降低恶性程度并减弱OC细胞顺铂耐药性。另一方面，相反的证据也存在，近期研究表明，当FBP1表达因启动子甲基化与C-MYC结合而受抑制时，下调的FBP1通过调节STAT3促进OC增殖、转移与顺铂耐药。因此，FBP1在OC中的具体作用结论相互矛盾，其在肿瘤进展与化疗耐药中的功能需进一步澄清。一种合理的解释是，FBP1在OC中可能发挥环境依赖性的双重调控作用，其生物学效应受OC分子亚型、肿瘤进展阶段及治疗暴露背景等多维因素的调节。在未治疗的OC模型中，FBP1可能通过重构细胞代谢途径（如增强糖酵解通量或调节生物合成代谢）促进肿瘤细胞增殖与侵袭；而在顺铂等化疗药物诱导的治疗压力微环境下，FBP1表达上调可能激活凋亡信号通路或抑制耐药相关机制，从而增强化疗敏感性并促进肿瘤细胞死亡。这种功能可塑性表明，FBP1在OC中并非单一的癌基因或抑癌基因，而是作为代谢枢纽，在肿瘤的不同生理与治疗应激状态下实现动态功能转换。
急性髓系白血病
FBP1在血液恶性肿瘤中的关键作用日益受到关注，被认为具有独特的治疗潜力。在急性髓系白血病（AML）研究中，FBP1表达水平与疾病进展及治疗敏感性密切相关，是其潜在治疗靶点。活性维生素D3（1,25-二羟基维生素D3，VD3）可显著诱导AML细胞中FBP1上调，改善线粒体代谢功能，重编程能量利用模式并激活线粒体介导的凋亡通路，从根本上损害白血病细胞的生存优势。日本研究团队报道癌基因Evi1可直接调节FBP1表达，Evi1上调FBP1并激活磷酸戊糖途径（PPP），导致代谢重构并驱动AML进展。这一“Evi1-FBP1-PPP”轴代表了一种新型调控机制与有前景的治疗靶点。总体而言，AML高度依赖代谢异常，FBP1表达水平与AML细胞增殖和分化密切相关，FBP1表达升高通常与增殖减缓或停滞以及细胞分化成熟诱导相关，表明FBP1可作为AML抑制的正向调节因子。基于当前研究，VD类似物等药理干预通过上调FBP1在体内外均显示出强效抗白血病效应，提示未来靶向FBP1的临床策略（包括分化诱导疗法）具有重要的转化价值。
食管癌
FBP1是食管癌（EC）中具有预后与功能重要性的关键分子，在不同亚型中呈现独特的表达模式与功能。在食管腺癌（EAC）中，高FBP1表达与患者良好预后显著相关，是独立的优势预后标志物，EAC患者中高FBP1表达通常伴随较慢的肿瘤进展、较低的转移潜能及更长的总生存期与无病生存期。相比之下，在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，FBP1表达显著降低或缺失，FBP1缺失显著增强脂肪酸代谢，促进ESCC细胞增殖、迁移与侵袭，加速肿瘤进展。近期研究进一步揭示，这种缺失与microRNA调控密切相关，尤其是miR-18b-5p高表达强烈抑制FBP1水平，而miR-18b-5p抑制剂可有效恢复FBP1表达并逆转恶性表型，从而抑制ESCC进展。尽管直接证据有限，但ESCC中FBP1缺失与EAC中FBP1保留导致的独特代谢谱，很可能促成不同的免疫微环境，或可解释这两种亚型不同的侵袭性与治疗反应。这些发现表明，FBP1在食管腺癌与ESCC中均发挥显著的抑癌效应，高FBP1表达与肿瘤侵袭性降低、分化程度较高及患者预后改善相关，而低或缺失FBP1表达提示恶性程度增加与预后不良。因此，FBP1可作为EC重要的预后生物标志物与潜在治疗靶点，未来研究可探索通过microRNA调节上调FBP1，并结合脂肪酸代谢抑制剂等代谢干预措施，协同增强FBP1的抗肿瘤活性，为EC提供新的治疗途径。
其他癌症
除上述类型外，FBP1在许多其他癌症中的作用也有报道。一般而言，FBP1低表达与不良预后相关。例如，在膀胱癌中，FBP1表达降低不仅与临床预后不良相关，还促进癌细胞增殖与转移，机制可能与葡萄糖代谢重编程有关；在骨肉瘤中，FBP1表达缺失显著增强肿瘤侵袭性并导致生存率降低，提示其作为潜在预后标记物的价值；在宫颈癌中，FBP1低表达状态与人乳头瘤病毒（HPV）感染及肿瘤分期进展相关，进一步凸显其在癌症发展中的调控作用；头颈部鳞状细胞癌与甲状腺乳头状癌研究也显示，FBP1表达下调不仅预测不良预后，还参与糖酵解、凋亡与HIF-1α等关键代谢过程。这些不同癌症的共同点是FBP1下调驱动糖酵解转变，这是建立免疫抑制性TME的公认机制，特征是效应T细胞功能受损及免疫抑制细胞群招募增加。相反，增加FBP1表达有助于抑制肿瘤进展，例如在鼻咽癌中，增加FBP1表达可有效抑制肿瘤生长并增强放射敏感性，提示其可能成为该疾病治疗的新靶点。这些研究共同表明，FBP1在多种癌症中具有广泛的抑癌功能，其表达水平与肿瘤进展及患者预后密切相关，为未来开发靶向干预策略提供了重要依据。值得注意的是，尽管FBP1主要作为抑癌基因发挥作用，但在某些肿瘤或特定背景下其功能可能变化甚至逆转。因此，在普遍靶向FBP1进行治疗之前，必须明确不同肿瘤类型中的分子背景及FBP1相关通路。靶向FBP1介导的免疫代谢通路的治疗策略有望逆转免疫抑制并增强多种癌症类型的治疗反应。
癌症中的免疫代谢机制与治疗靶向
癌症相关代谢重编程主动重塑肿瘤免疫微环境，影响免疫细胞功能、免疫检查点信号及治疗反应性。失调的代谢通路与酶调节营养竞争、代谢物信号及免疫细胞分化，从而促进免疫逃逸与治疗抵抗。这些改变是可操作的免疫代谢脆弱性，而非肿瘤生长的被动副产物。靶向关键代谢节点提供了一种机制明确的策略，以恢复抗肿瘤免疫并增强基于免疫的疗法在不同癌症背景下的疗效。在这些节点中，FBP1已成为一个核心免疫代谢调节因子，通过其经典代谢活性与非经典蛋白质-蛋白质相互作用，协调肿瘤细胞、免疫细胞与基质成分之间的串扰。
靶向FBP1-STAT3轴以克服PD-L1驱动的免疫逃逸与治疗抵抗
免疫检查点信号是肿瘤逃避免疫监视的核心机制，PD-1/PD-L1轴在抑制T细胞激活与细胞毒功能中起主导作用。累积证据表明，免疫检查点表达受细胞内代谢状态与代谢酶的严密调控，将肿瘤代谢重编程与免疫逃逸联系起来。STAT3作为一种代谢反应性转录因子，其持续激活促进PD-L1转录与肿瘤进展。近期研究确定代谢酶是免疫检查点信号的非经典调节因子，FBP1通过竞争性结合未磷酸化的STAT3并限制其进入PD-L1启动子的转录可及性，作为PD-L1表达的内源性抑制因子，且该作用独立于其酶活性。这种代谢-转录偶联已在胰腺癌与前列腺癌等多种癌症类型中被观察到，支持一种保守的免疫代谢机制，即代谢失调直接许可免疫检查点激活。重要的是，代谢与炎症线索动态调节这一调控轴，电离辐射或IL-6刺激促进STAT3 Y705磷酸化，破坏FBP1-STAT3相互作用并恢复STAT3依赖的PD-L1转录。临床上，患者肿瘤标本中已记录到FBP1与PD-L1表达呈负相关，且FBP1缺失在临床前模型中赋予对PD-1/PD-L1阻断的抵抗。因此，这些发现确立免疫检查点信号的代谢调控是免疫逃逸与治疗反应的关键决定因素。FBP1作为未磷酸化STAT3的转录诱饵，从而抑制PD-L1启动子活性并增强T细胞介导的细胞毒性，而FBP1缺失或STAT3磷酸化则许可PD-L1驱动的免疫逃逸。除转录调控外，代谢酶还可通过翻译后与表观遗传机制调节免疫检查点信号，例如致癌激酶PIM2磷酸化代谢调节因子，损害其对NF-κB信号的下调反馈，从而间接增强PD-L1表达，类似的调控模式已在肺癌、胰腺癌与胶质瘤中报道，提示代谢-免疫检查点偶联是一种广泛保守的机制，而非肿瘤类型限制性现象。
先天免疫监视的代谢调节
先天免疫监视是抵御肿瘤发生与进展的第一道防线，其效能高度依赖于代谢健康。新兴证据表明，肿瘤相关代谢重编程深刻重塑先天免疫细胞（尤其是NK细胞与巨噬细胞）的功能，从而促进免疫逃逸。TME内代谢酶与代谢物可用性的改变可损害先天免疫细胞毒性并促进免疫抑制表型。作为糖异生的关键调节因子与常在癌症中缺失的抑癌基因，FBP1在这一过程中发挥关键作用，介导抑制先天免疫的非细胞自主性代谢串扰。在KRAS驱动的肺癌模型中，肿瘤进展过程中肿瘤细胞代谢的动态变化被证明可抑制NK细胞功能，尽管在早期阶段能有效进行免疫监视。FBP1在肿瘤细胞中缺失是这种免疫抑制性代谢通讯的核心驱动因素，在HCC中，肿瘤细胞中FBP1缺失改变细胞外囊泡（EVs）组成，导致丙酮酸激酶L/R（PKLR）水平降低，NK细胞摄取这些EVs后损害其代谢能力与细胞毒功能，从而促进肿瘤发生与进展。这些发现表明，肿瘤代谢重构可通过代谢串扰间接使NK细胞监视失活，凸显了肿瘤代谢抑制先天免疫监视的一种非细胞自主性机制。除直接代谢串扰外，肿瘤血管生成状态与缺氧也通过塑造营养与氧气可用性进一步调节NK细胞活性，内皮细胞依赖糖酵解的血管生成已被证明会强化损害先天免疫监视的缺氧生态位。巨噬细胞是另一种受代谢调节的主要先天免疫细胞群。在肿瘤免疫微环境中，FBP1在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中高表达，高FBP1水平抑制糖酵解并促进向免疫抑制性M2表型极化，M2极化的TAMs分泌抗炎细胞因子与促肿瘤因子，从而抑制抗肿瘤免疫并支持肿瘤生长。FBP1在巨噬细胞中的这种细胞内在作用与其在癌细胞中的抑癌作用形成对比，说明了该代谢酶在不同细胞类型中的功能可塑性。大规模恶性胶质瘤分析显示，高FBP1表达与M2样TAMs浸润增加及IL-10、TGF-β1等免疫抑制性细胞因子升高相关；反之，短期禁食等代谢干预可重编程TAMs并增强HCC模型中抗PD-L1治疗的疗效。值得注意的是，巨噬细胞极化的代谢调节与炎症信号及治疗抵抗密切相关，环境依赖性的代谢重构可强化促进肿瘤进展并限制治疗疗效的免疫抑制性巨噬细胞状态，凸显了将巨噬细胞代谢靶向作为联合免疫治疗策略一部分的重要性。
控制T细胞功能与耗竭的代谢检查点
T细胞介导的抗肿瘤免疫受到代谢检查点的严密约束，这些检查点调节TME内的能量利用、分化及效应功能。失调的代谢信号可对T细胞施加功能性耗竭，其特征为增殖受损、细胞因子产生减少及抑制性受体表达增加。新兴证据表明，代谢酶作为这些检查点的内在调节因子，将细胞代谢直接与T细胞命运决定联系起来。FBP1是T细胞中关键的代谢检查点，其动态表达整合来自TME的外在信号以控制T细胞激活与耗竭。在生理条件下，T细胞中FBP1表达相对较低，允许活跃的糖酵解以支持增殖与效应应答。然而，在特定微环境线索（如代谢竞争、慢性炎症或激素信号）下，FBP1表达可显著上调。维生素D激活的维生素D受体（VDR）信号已被证明可直接增强T细胞（尤其是γδ T细胞）中FBP1的转录，从而通过抑制Akt/p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制糖酵解，并减少IL-17等促炎细胞因子的分泌，这种代谢限制限制了T细胞的炎症活性与效应能力，证明FBP1上调是T细胞功能的细胞内在制动机制。与此同时，肿瘤细胞中的代谢改变间接对T细胞施加代谢应激，FBP1缺失的肿瘤细胞导致STAT3通路持续激活与PD-L1上调，强化免疫
