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脑病是指由全身性感染、代谢紊乱及器官衰竭等多种全身病理过程引起的弥漫性脑功能障碍，是神经重症监护领域面临的重大挑战，主要亚型包括脓毒症相关性脑病(SAE)、肝性脑病(HE)、缺氧缺血性脑病(HIE)、糖尿病性脑病(DE)、尿毒症性脑病及中毒性脑病。当前治疗格局
脑病是指由全身性感染、代谢紊乱及器官衰竭等多种全身病理过程引起的弥漫性脑功能障碍，是神经重症监护领域面临的重大挑战，主要亚型包括脓毒症相关性脑病(SAE)、肝性脑病(HE)、缺氧缺血性脑病(HIE)、糖尿病性脑病(DE)、尿毒症性脑病及中毒性脑病。当前治疗格局显示，有效神经保护干预手段存在显著缺口，凸显了对新型治疗策略的迫切需求。小分子化合物，尤其是源自天然产物的小分子，凭借其多靶点作用能力及对致病过程的网络水平调控潜力，提供了一种极具前景的治疗范式。然而，该领域的进展仍受到若干基础局限性的制约：机制认知碎片化、靶点网络界定不清以及临床转化不足。为应对这些挑战，本综述系统整合现有证据以阐明上述脑病的病因发病机制，重点关注小分子药物（特别是天然产物）的分子机制与细胞靶点。通过对当前研究局限性的批判性评估，本综述旨在建立一个稳健的框架，并为指导靶向神经保护策略的开发及其临床转化提供前瞻性视角。
本综述系统阐述了六种常见脑病的病因、发病机制及以小分子化合物（尤其是天然产物）为核心的治疗策略，具体内容如下：
第一部分聚焦于脓毒症相关性脑病(SAE)。SAE是由弥漫性脓毒症引发的脑功能障碍，患者表现为不同程度的认知损害、记忆缺失及行为异常。其确切病理生理机制尚不清楚，涉及血脑屏障(BBB)破坏、神经炎症、神经可塑性受损、微生物-肠-脑轴紊乱、胶质细胞活化、线粒体功能障碍及程序性细胞死亡等多个相互关联的病理过程。在BBB破坏方面，脓毒症可导致紧密连接蛋白表达异常，血管调节功能失调，使得脂多糖(LPS)等神经毒性物质进入脑内，激活核因子κB(NF-κB)及血管内皮生长因子(VEGF)-A/VEGFR2等信号通路，进而加剧神经损伤。神经炎症的核心在于小胶质细胞的过度活化，NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体、嘌呤能配体门控离子通道7(P2×7)受体及生长分化因子15(GDF15)等分子介导了促炎细胞因子释放及突触损伤。神经可塑性方面，脓毒症可下调脑源性神经营养因子(BDNF)表达，干扰海马-前额叶皮层(HPC-PFC)通路功能，并引起谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)等神经递质失衡，最终导致认知障碍。微生物-肠-脑轴研究显示，肠道菌群失调产生的脂多糖(LPS)及代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)缺乏可通过TLR4等模式识别受体加剧全身及中枢炎症；而吲哚-3-丙酸(IPA)等特定代谢物则具有神经保护作用。胶质细胞中，星形胶质细胞来源的白细胞介素11(IL-11)及水通道蛋白4(AQP4)与神经炎症及自噬调控密切相关；小胶质细胞则通过极化状态转换及吞噬补体C1q标记的突触参与认知损害的发生。线粒体功能异常表现为呼吸链损伤、活性氧(ROS)爆发及动力学失衡，缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)/BCL2/腺病毒E1B相互作用蛋白3样通路、热休克蛋白(HSP)及核因子E2相关因子2(Nrf2)是其关键调控节点。程序性细胞死亡包括细胞焦亡、自噬及铁死亡。细胞焦亡由gasdermin D(GSDMD)介导，其激活可导致炎症级联反应及神经元死亡；自噬作为双刃剑，其异常激活或受阻均会加剧损伤，而分子伴侣介导的自噬(CMA)及线粒体自噬功能下降在SAE中尤为明显；铁死亡则表现为谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达降低及脂质过氧化积累。针对上述机制，多种天然产物显示出治疗潜力：黄酮类的槲皮素、染料木素、桑色素及葛根素可通过抑制C-X-C基序趋化因子配体2(CXCL2)/C-X-C基序趋化因子受体2(CXCR2)通路、激活Nrf2通路或抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD焦亡通路发挥神经保护作用；生物碱类的钩吻素子、巴马汀及小檗碱可分别通过抑制干扰素基因刺激蛋白(STING)通路、调节菌群-肠-脑轴及HMGB1/RAGE信号通路减轻脑损伤；多酚类的白藜芦醇、儿茶素水合物、虎杖苷及美国鹅掌楸素B主要通过抑制NLRP3炎症小体及内质网应激发挥作用；萜类中的β-广藿香烯和β-榄香烯则通过激活Sirt1/Nrf2/HO-1及抑制RAC1/MLK3/p38通路抗炎；皂苷类的人参皂苷Rg1和绞股蓝皂苷XLIX分别通过调节非经典Beclin 1非依赖性自噬通路及靶向过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-α改善预后。此外，合成药物右美托咪定可通过α2A-肾上腺素能受体抑制神经炎症并促进神经发生。
第二部分探讨肝性脑病(HE)。HE是由肝功能不全和/或门体分流引起的脑功能障碍，以高氨血症为核心病理机制。氨中毒导致星形胶质细胞肿胀、氧化应激及能量代谢危机，并通过干扰N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体及γ-氨基丁酸(GABA)能系统诱发兴奋性毒性。神经炎症通过白细胞介素1β(IL-1β)等促炎因子破坏突触可塑性并增强氨的神经毒性，其中IL-17通过激活小脑小胶质细胞加剧运动协调障碍。锰沉积是HE的另一特征，其通过干扰谷氨酸-谷氨酰胺循环、诱发氧化应激及线粒体功能障碍导致基底节损伤。此外，胆汁酸蓄积及雌激素水平变化亦参与脑能量代谢异常。在治疗方面，天然黄酮柚皮素、橙皮苷、姜黄素、二氢槲皮素及薄荷醇，以及生物碱小檗碱，可通过调节Jun N-末端激酶(JNK)/Bax/caspase-8凋亡通路、NLRP3/Sirt1/叉头框O转录因子(FOXO)通路及抗氧化应激发挥疗效。合成药物中，利福昔明通过调节肠道菌群减轻神经炎症；右美托咪定通过α2-肾上腺素能受体抑制NLRP3/caspase-1通路；孟鲁司特通过上调磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt表达抑制凋亡；米拉贝隆则通过增强抗氧化防御改善预后。联合用药如没食子酸与二甲双胍联用显示出协同效应。
第三部分关注缺氧缺血性脑病(HIE)。HIE是新生儿常见神经系统疾病，治疗性低温疗效有限。其发病机制以神经炎症为核心，缺氧缺血(HI)可激活NLRP3炎症小体及Janus激酶2(JAK2)/STAT3信号通路，促进小胶质细胞向M1型极化，并伴随肠道菌群失调通过LPS/TLR4通路加重脑损伤。线粒体是能量危机的中心，HI导致线粒体膜电位崩溃、ROS爆发及动力学异常，微小RNA(miR)-210及miR-9-5p等通过调控线粒体功能参与损伤进程，BNIP3介导的线粒体自噬在特定条件下具有保护作用。程序性细胞死亡方面，细胞焦亡（由NLRP3/caspase-1/GSDMD介导）与铁死亡协同导致神经元死亡，丙酮酸激酶M2及黑素瘤缺失因子2(AIM2)等分子参与其中。天然产物治疗包括黄酮类的甘草查尔酮、杨梅素、红花黄色素；萜类化合物的梓醇、α-蒎烯、紫苏醇；酚酸类的绿原酸、丹酚酸C、原儿茶酸及安石榴苷，它们主要通过抑制TLR4/NF-κB通路、激活Nrf2/Keap1通路及调节铁死亡相关信号发挥神经保护。合成药物中，褪黑素通过维持类淋巴系统功能、调节Notch1及Sirt3发挥多效保护；右美托咪定可促进髓鞘再生及抑制焦亡；阿托伐他汀通过激活BDNF通路及Wnt/β-连环蛋白通路改善预后；依达拉奉则通过清除自由基抑制肥大细胞脱颗粒。
第四部分阐述糖尿病性脑病(DE)。DE是糖尿病的严重并发症，主要表现为认知功能下降。长期高血糖诱导慢性神经炎症，NLRP3炎症小体持续激活，Th22细胞浸润及白细胞介素22(IL-22)释放促进小胶质细胞向反应态转化。神经可塑性受损涉及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及死亡相关蛋白激酶1(DAPK1)信号通路异常，导致脑源性神经营养因子(BDNF)及netrin-1表达下调，突触结构破坏。线粒体功能障碍表现为膜电位降低、线粒体通透性转换孔(mPTP)异常开放及线粒体相关内质网膜(MAM)稳态失衡，亲环素D及Lipin1是其中的关键分子。治疗方面，天然产物槲皮素、桑根酮G、石斛碱、三七皂苷R1、α-细辛醚、白藜芦醇、红景天苷及天麻素，分别通过调节SIRT1/NLRP3、PI3K/Akt、Nrf2/GPX4、PPARγ/Akt/GLUT4及PDE4D等通路改善认知。合成药物二甲双胍除降糖外，还能通过激活AMPK增强自噬；法舒地尔通过抑制Rho激酶及NLRP3通路减轻病变；丙酸盐通过PI3K/Akt/内皮型一氧化氮合酶(eNOS)通路改善神经功能；沙库巴曲/缬沙坦及硫化氢(H2S)则通过抗炎及抗氧化应激发挥保护作用。
第五部分讨论尿毒症性脑病。该病由肾功能衰竭导致的代谢废物潴留引起，缺乏特异性诊断标志物。有机阴离子转运体3(OAT3)功能受损导致马尿酸、硫酸吲哚酚及甲酚硫酸盐等尿毒症毒素在脑内蓄积。这些毒素通过产生活性氧(ROS)、抑制Nrf2/HO-1抗氧化通路及激活NF-κB/芳烃受体信号通路，诱发神经炎症，并导致钙稳态失衡及突触蛋白表达下调。治疗策略包括ω-3多不饱和脂肪酸通过PI3K-Akt及JNK/MAPK通路减轻神经元凋亡并修复BBB完整性；二甲双胍联合低剂量辐射通过激活AMPK增强自噬；富马酸二甲酯通过激活Nrf2通路实现肾脏与神经的双重保护；川陈皮素通过PI3K/Akt通路改善肾功能及脑损伤；氯沙坦则通过降低海马氧化应激恢复突触可塑性。
第六部分分析中毒性脑病。此类疾病由重金属及环境毒素暴露引起。锰暴露通过激活cGAS/STING通路、诱发铁死亡及溶酶体功能障碍导致帕金森样症状；铅暴露干扰钙稳态、破坏线粒体动力学并诱导Tau蛋白病变；镉暴露通过扰乱菌群-肠-脑轴、抑制PLCγ1/CREB/BDNF通路及诱发线粒体分裂导致认知缺陷；砷暴露引起组蛋白甲基化改变、激活NLRP3炎症小体并导致端粒缩短，干扰神经发育；铝暴露通过激活NLRP3炎症小体及调控m6A RNA修饰引发神经炎症及细胞凋亡；微塑料及纳米塑料通过氧化应激、激活ERK/MAPK及NF-κB通路、扰乱肠道菌群及代谢产物，造成跨代神经毒性。针对上述毒性，多种天然产物如槲皮素、柚皮苷、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、大豆苷元、木犀草素、番茄红素、大麻二酚、甜菜碱、丁香酸、β-石竹烯及丁香酚，通过增强抗氧化能力、抑制神经炎症及调节自噬发挥拮抗作用。合成药物中，褪黑素可缓解丙烯酰胺及多溴联苯醚诱导的内质网应激及突触损伤；二甲双胍通过调节Wnt/β-连环蛋白通路对抗铝毒性；雷帕霉素通过激活AMPK介导的自噬减轻氟及铝的神经毒性；辅酶Q10与姜黄素联用显示出协同保护效应。
最后，综述指出了当前研究的局限性，包括机制研究多处于临床前阶段、天然产物BBB透过率低、质量控制标准不一、长期安全性数据缺乏以及种属差异导致的模型偏差。未来展望强调需推进多中心随机双盲临床试验、开发智能纳米递药系统、结合单细胞测序及空间多组学技术深入解析病理机制，并利用类器官等新型模型加速临床转化，以实现精准医疗背景下的个体化治疗。
