结节性硬化症成人患者的睡眠障碍：治疗与临床特征的影响

《American Journal of Medical Genetics Part A》：Sleep Disturbances in Adults With Tuberous Sclerosis Complex: Influences of Treatment and Clinical Features

　　

结节性硬化症（TSC）是一种具有多系统神经皮肤体征的遗传性疾病，包括错构瘤、癫痫和神经心理学困难。尽管睡眠障碍在TSC中日益被认识，但在成人中仍描述不足。此外，临床特征和常用药物对睡眠的影响尚不明确。本研究评估了TSC成人的睡眠障碍，并考察了相关的临床和治疗因素。研究人员通过TSC联盟（TSC Alliance）和UTHealth Houston的TSC卓越中心（CoE）招募成人。使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估睡眠质量，并从84名成人中收集人口学、临床、生活方式和药物信息。应用描述性和推论性统计，显著性设定为p<0.05。总体而言，64%（n=54）符合睡眠不良标准，显著高于神经典型成人报告的比例（p<0.001）。患有精神疾病或焦虑的参与者更频繁地报告睡眠问题（p=0.009，p=0.04）。睡眠不良还与mTOR抑制剂（mTORi）、抗癫痫药物（AEDs）和抗抑郁药（ADs）的使用相关（pAD=0.016，pmTORi<0.001，pAEDs=0.045）。这些结果强调睡眠中断是TSC常见且临床相关的特征，并强调医疗提供者在制定管理计划时需要仔细评估睡眠，同时考虑临床体征和药物效应。

**论文解读：结节性硬化症成人患者的睡眠障碍：治疗与临床特征的影响**

**研究背景**
结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性遗传病，由TSC1或TSC2基因致病性变异引起，导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路过度激活，进而引发细胞增殖失调和多系统神经皮肤表现（如皮肤病变、良性错构瘤、癫痫等）。TSC相关的神经精神障碍（TAND）涵盖行为、精神、智力、学术、神经心理和社会心理等多方面问题，影响约85%–90%的患者。睡眠障碍被列为TAND的一部分，但以往研究多集中在儿童群体，成人睡眠问题的患病率及影响因素尚缺乏系统描述。此外，TSC的临床特征（如癫痫、自闭症谱系障碍[ASD]、智力残疾[ID]）以及常用治疗药物（如抗癫痫药物[ASMs]、mTOR抑制剂[mTORi]、抗抑郁药[ADs]）对睡眠的潜在影响尚不明确。现有动物模型提示mTORi可改善TSC小鼠的睡眠障碍，但在人类中尚未验证。因此，研究人员开展本研究，旨在评估TSC成人中睡眠障碍的患病率，并分析临床特征和治疗因素对睡眠的贡献，以提升生活质量和健康结局。

**主要技术方法**
研究人员采用横断面、基于网络的调查设计，于2023年7月至12月通过TSC联盟和UTHealth Houston的TSC卓越中心（CoE）招募TSC成人患者。最终纳入84例参与者（中位年龄29岁，范围20–50岁；90%自我完成问卷）。使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估睡眠质量（PSQI>5定义为睡眠不良），同时收集人口学、临床特征（基于改良TAND检查表）和药物信息。统计方法包括描述性统计、Mann-Whitney U检验、主成分分析（PCA）及线性/逻辑回归。定性分析采用主题编码法，对开放性回答进行归纳。

**研究结果**

**3.1 人口学特征**
84例参与者中，84%为白种人，74.7%具有本科及以上学历，79%在职。39%在TSC卓越中心接受照护，仅22%曾与医疗提供者讨论过睡眠异常，其中64%在卓越中心就诊。

**3.2 匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）**
64%（n=54）的参与者PSQI全球评分≥5，归类为睡眠不良（中位数评分7.5，IQR 5–10）。各分量表评分显示，睡眠潜伏期（平均1.6±0.98）和睡眠障碍（平均1.42±0.59）是最受影响的维度。与Buysse等（1989）报告的神经典型成人常模（全球评分2.67±1.79）相比，TSC队列的全球评分显著升高（p<0.001）。与ASD成人（8.28±3.75）、癫痫成人（9.00±2.00）和1型神经纤维瘤病（NF1）成人（8.44±4.97）队列相比，TSC队列的全球评分显著较低（p=0.01, p<0.001, p=0.01）。

**3.3 药物与睡眠**
ADs（p=0.016）、mTORi（p<0.001）和ASMs（p=0.045）的使用与更高的PSQI全球评分显著相关。同时使用mTORi和ASM的参与者，其PSQI全球评分显著高于仅使用一种药物的参与者（p=0.042）。止痛药和兴奋剂的使用未发现显著影响。

**3.4 临床特征与睡眠**
在17种神经精神特征中，焦虑（p=0.009）、抑郁想法（p=0.04）和精神疾病（p=0.029）与更高的PSQI全球评分显著相关。癫痫或癫痫发作的存在未显著影响PSQI全球评分（p=0.062, p=0.489）。分量表分析显示：精神疾病或ID与更频繁使用睡眠药物相关（p=0.013, p=0.014）；ID、ASD和癫痫与更差的睡眠效率相关（p=0.029, p=0.003, p=0.04）；抑郁想法与更长的睡眠潜伏期和更短的睡眠时长相关（p=0.019, p=0.042）；焦虑与更差的睡眠质量和日间功能障碍相关（p=0.033, p=0.036）。

**3.5 其他因素**
高压力水平（p=0.002）、每日饮用超过一杯咖啡（p<0.001）以及睡前6小时内摄入咖啡因（p=0.02）均显著增加PSQI全球评分。

**3.6 主成分分析（PCA）**
PCA识别出7个主成分，其中PC2（抑郁、ADs、抑郁想法、精神疾病）、PC3（癫痫、mTORi、ASM）、PC4（睡前6小时咖啡因、咖啡/咖啡因摄入量）和PC5（压力水平、儿童夜间唤醒频率）与PSQI全球评分显著相关。逻辑回归显示，PC3（OR=2.05）、PC4（OR=1.70）和PC5（OR=1.92）是睡眠不良的显著预测因子。

**3.7 主题分析**
针对开放性问题的28份回答，归纳出5个主题：延迟入睡/不规则睡眠模式（46%）、TSC临床特征影响睡眠（39%）、药物影响睡眠（32%）、睡眠质量差（29%）和无睡眠问题（14%）。

**讨论与结论**
讨论部分指出：TSC成人睡眠障碍患病率（64%）显著高于普通人群，但临床识别率仅22%，存在明显治疗缺口。睡眠障碍与精神疾病、焦虑、抑郁密切相关，且ADs、ASMs和mTORi的使用与更差的睡眠相关。值得注意的是，mTORi在TSC小鼠模型中改善睡眠，但在本研究中与更差睡眠相关，提示人类中药物相互作用和混杂因素（如多药联用、临床特征重叠）可能掩盖mTORi的潜在益处。癫痫、ASD和ID未在单变量分析中显示显著影响，但PCA显示它们与ASM和mTORi的强关联，提示联合因素可能共同加剧睡眠问题。不良睡眠是多因素导致的，需要综合评估临床特征、药物治疗和生活方式因素。研究人员建议在常规TSC管理中纳入标准化睡眠筛查（如PSQI或简短问卷），并考虑药物调整和转诊睡眠专科。

**研究结论**（翻译原文结论部分）：
“研究量化了TSC中睡眠功能障碍的患病率，并识别出与更差睡眠相关的并发神经精神特征和自我报告的药物。睡眠障碍是TAND中公认的组成部分，并已被证明会降低生活质量。研究结果扩展了对TSC中睡眠障碍的当前理解，并指出可能加重睡眠功能障碍严重程度的临床特征和药物治疗。重要的是，研究人员发现睡眠障碍在成人TSC人群中普遍存在，不论临床表现在内的睡眠异常，通过PCA发现中均有体现。综上所述，这些结果支持将标准化睡眠评估纳入常规TSC照护路径，表明TSC中的睡眠障碍可能独立于其他临床特征发生，并强调在整个TSC表现谱中进行主动筛查的价值。患有TSC这样的遗传诊断会带来诸多社会心理影响，而良好的睡眠质量影响整体健康和心理健康。提高认识、持续研究以及针对性管理TSC中的睡眠障碍，对于提升这一患者群体的整体生活质量以及为常规TSC照护提供实用的筛查和治疗策略至关重要。”