度伐利尤单抗联合德曲妥珠单抗治疗局部晚期不可切除或转移性、激素受体阴性、HER2低表达乳腺癌女性患者的一线治疗：多中心、开放标签、1b/2期BEGONIA平台试验

《Nature Cancer》：First-line durvalumab in combination with trastuzumab deruxtecan in women with locally advanced unresectable or metastatic, hormone-receptor-negative, HER2-low breast cancer: multicenter, open-label, phase 1b/2 BEGONIA platform trial

　　

晚期乳腺癌亟需更有效的治疗方案。本文报告了多中心、开放标签1b/2期BEGONIA平台试验第6队列中58例局部晚期不可切除或转移性激素受体（HR）阴性、人表皮生长因子受体2（HER2）低表达乳腺癌女性患者的结果；这些患者接受度伐利尤单抗（1,120 mg）联合德曲妥珠单抗（T-DXd；5.4 mg kg^?1）静脉给药，每3周1次，作为一线治疗。主要终点为客观缓解率（ORR）和安全性；次要终点为缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。中位随访时间为20.6个月（范围：1–37）。ORR为62.1%（95%置信区间（CI）：48.4–74.5），未达到方案预设目标，即57例患者中获得38例应答（66.6%）。中位DoR为15.2个月（95% CI：8.44–不可计算），PFS为12.6个月（95% CI：8.4–16.3），OS为30.3个月（95% CI：18.8–不可计算）。该联合治疗的安全性特征与各单药既往已知特征一致。经裁定、与药物相关的间质性肺疾病（ILD）或肺炎发生于20.7%的受试者中〔1级和2级为19.0%，5级为1.7%〕。度伐利尤单抗联合T-DXd在转移性HR阴性、HER2低表达乳腺癌一线治疗中显示出具有临床意义的疗效，且未观察到非预期毒性。ClinicalTrials.gov登记号：NCT03742102。

该论文发表于《Nature Cancer》，报道了BEGONIA平台试验第6队列中度伐利尤单抗（durvalumab）联合德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）用于局部晚期不可切除或转移性、激素受体（HR）阴性、HER2低表达乳腺癌一线治疗的结果。研究背景在于，三阴性乳腺癌（TNBC）及临床实践中归入相近治疗范畴的HR阴性/HER2低表达晚期乳腺癌总体侵袭性强、复发率高、易发生远处转移，现有一线治疗虽然可依据程序性死亡配体1（PD-L1）状态采用化疗联合免疫检查点抑制剂，但总体预后仍不理想。既往研究显示，晚期TNBC患者即使在一线治疗阶段，中位无进展生存期通常也仅约6–10个月，总生存期约2年左右，因此迫切需要更有效的治疗策略。与此同时，HER2低表达作为新兴治疗标志物，为乳腺癌治疗拓展了新的分层路径。T-DXd作为靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），除可将拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷精准递送至HER2表达细胞外，还可通过“旁观者效应”对邻近肿瘤细胞产生杀伤，因此在HER2低表达乳腺癌中显示出不同于传统抗HER2治疗的活性。前期基础研究还提示，T-DXd可增加肿瘤浸润CD8 T细胞并上调肿瘤PD-L1表达，提示其可能诱导抗肿瘤免疫启动；在此基础上，联合抗PD-(L)1治疗有望进一步增强疗效。基于这一理论，研究人员开展本研究，旨在评估度伐利尤单抗联合T-DXd在该类晚期乳腺癌人群中的安全性与抗肿瘤活性。

在研究设计方面，BEGONIA是一项正在进行的多中心、多队列、开放标签1b/2期平台研究，采用Simon两阶段设计，研究对象来自美国、加拿大、波兰、英国、韩国和中国台湾等多地中心。第6队列纳入年龄≥18岁的女性，要求为未经治疗的局部晚期不可切除或转移性IV期HR阴性乳腺癌，并经局部检测证实为HER2低表达。受试者每3周静脉接受度伐利尤单抗1,120 mg及T-DXd 5.4 mg kg^?1。疗效评估依据RECIST 1.1标准进行，安全性按常见不良事件评价标准分级；HER2与PD-L1均进行了中心回顾性生物标志物分析，其中HER2采用VENTANA/PATHWAY anti-HER2/neu（4B5）免疫组织化学（IHC）检测，PD-L1采用VENTANA PD-L1（SP263）检测。主要分析终点包括ORR和安全性，次要终点包括DoR、PFS和OS。

研究结果部分可概括如下。

Participants
2020年5月28日至2022年3月28日期间，共有58例HR阴性、HER2低表达乳腺癌患者进入度伐利尤单抗联合T-DXd治疗队列，且全部接受了研究治疗。数据截止时，33例仍在研究随访中，其中13例仍持续接受治疗。患者中位年龄54岁。大多数患者肿瘤PD-L1为阴性，按VENTANA PD-L1（SP263）检测，79.3%的患者肿瘤面积阳性（TAP）评分<10%。中位随访时间为20.6个月。多数患者最终停药，最常见原因均为疾病进展。已停用研究治疗者中，约三分之二接受了后续抗肿瘤治疗。

Antitumor efficacy and survival
58例患者均纳入疗效评估。研究显示，确认的ORR为62.1%（36/58），其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）35例；未确认ORR为65.5%。虽然该结果未达到方案预设的充分疗效信号阈值，即57例可评估患者中至少38例应答，但整体疗效仍具有明确临床意义。PD-L1阳性与阴性患者中均观察到应答，提示疗效并不明显依赖PD-L1状态。中位DoR为15.2个月，数据截止时47.2%的应答仍在持续；6个月和12个月维持应答的比例分别为83.3%和63.6%。在生存结局方面，39例发生PFS事件，中位PFS为12.6个月；6、12、18和24个月PFS率分别为75.2%、50.1%、33.0%和27.0%。截至数据截止，22例死亡，中位OS为30.3个月；6、12、18和24个月OS率分别为91.3%、80.7%、70.0%和64.1%。这些结果表明，该联合方案在一线晚期HR阴性、HER2低表达乳腺癌中具有较为持久的疾病控制能力。

Centrally assessed HER2 expression and exploratory efficacy
尽管入组依据为局部检测HER2低表达，但研究人员在探索性分析中对基线肿瘤样本进行了HER2中心复核。结果发现，HER2状态存在显著不一致：29.3%的患者在中心检测中为HER2 IHC 0且无膜染色，32.8%为HER2 IHC 0但有膜染色，即HER2-ultralow；而IHC 1+、2+、3+分别仅占22.4%、5.2%和3.4%。即便如此，不同中心HER2 IHC评分层级中均观察到治疗应答，包括HER2-ultralow以及IHC 0无膜染色患者。DoR和PFS与中心HER2状态之间未显示出明确一致的关联，但在IHC 1+组中似乎存在较长DoR和PFS的趋势。研究据此指出，T-DXd联合免疫治疗的获益可能并不限于传统定义的HER2低表达肿瘤，亦提示HER2评估中的肿瘤内异质性与观察者差异可能影响患者分类。

Safety
58例患者均纳入安全性分析。安全性导入阶段未出现剂量限制性毒性。总体上，98.3%的患者发生不良事件（AE），48.3%出现最高级别为3级或4级的不良事件。最常见的任何级别AE为恶心、疲乏、便秘、中性粒细胞减少和呕吐；最常见的3级或4级AE为中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，未报告发热性中性粒细胞减少。27.6%的患者报告严重AE，19.0%的患者出现可能与研究药物相关的严重AE。导致停用度伐利尤单抗和T-DXd的AE分别见于15.5%和25.9%的患者，其中肺炎最常见。与度伐利尤单抗相关的特别关注事件中，甲状腺功能减退、腹泻或结肠炎、皮炎或皮疹较常见；34.5%的患者出现免疫介导AE，5.2%为3级或4级。与T-DXd相关的特别关注事件主要为ILD或肺炎以及左心室功能障碍。经独立裁定委员会确认，与治疗相关的ILD或肺炎发生率为20.7%，其中大多数为低级别，1级1例、2级10例，无3级或4级事件，但有1例5级事件。另有2例患者因AE死亡，其中1例为与药物无关的心力衰竭，另1例为研究者判定与COVID-19相关肺炎并归因于两种研究治疗的5级肺炎事件。

Discussion
讨论部分指出，该联合方案在以PD-L1阴性为主的人群中仍显示出具有临床意义的疗效，且未见新的安全性信号。尽管未达到预设ORR阈值，但62.1%的ORR、15.2个月的中位DoR、12.6个月的中位PFS及30.3个月的中位OS，支持该方案具备进一步研究价值。研究还强调，HER2局部检测与中心检测间存在较大差异，可能与肿瘤内HER2异质性、观察者间变异以及检测方法差异有关。对于安全性，ILD或肺炎发生率较既往T-DXd单药研究略高，但高级别事件比例并未明显增加，提示联合免疫检查点抑制剂后需加强监测与早期干预。研究同时指出，其局限性包括样本量相对较小、无法区分两种药物各自的独立贡献、研究人群种族多样性不足，以及部分患者在疾病进展前已接受后续治疗，可能对生存和DoR解读造成影响。

研究结论可概括为：在1b/2期BEGONIA研究中，度伐利尤单抗联合T-DXd用于局部晚期不可切除或转移性、HR阴性、HER2低表达乳腺癌一线治疗显示出具有临床意义的抗肿瘤活性。观察到的不良事件总体与度伐利尤单抗和T-DXd各自既往已知安全性特征一致，未见非预期毒性。这些数据表明，在未经PD-L1筛选的一线晚期或转移性HR阴性、HER2低表达乳腺癌人群中，免疫检查点抑制剂联合抗体偶联药物具有明确临床活性，值得进一步评估。