视黄醇结合蛋白4（Retinol Binding Protein 4, RBP4）与尿酸（Uric Acid, UA）作为2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）患者胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）的危险因素

《Journal of Diabetes Research》：Retinol Binding Protein 4 and Uric Acid as Risk Factors for Insulin Resistance in Type 2 Diabetes Mellitus

　　

背景：高尿酸血症（Hyperuricemia, HUA）与胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）密切相关，视黄醇结合蛋白4（Retinol-binding Protein 4, RBP4）在诱导IR中发挥关键作用，但尿酸（Uric Acid, UA）与RBP4对IR的联合作用尚不清楚。本研究旨在明确T2DM患者中IR的危险因素，并探讨UA与RBP4在该过程中的潜在关系。方法：研究对象为浙江省台州医院收治的570例18–60岁T2DM患者，采用单因素及多因素logistic回归分析评估UA和RBP4水平与IR风险的关系；进行中介分析评估RBP4在UA与稳态模型胰岛素抵抗指数（Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR）关系中的中介作用；绘制受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线分析联合模型对T2DM患者IR的评估价值。结果：RBP4和UA水平与HOMA-IR显著相关（p＜0.01）；中介分析显示RBP4在UA与IR间起部分中介作用（p＜0.05，中介效应占比23.2%）；UA和RBP4均为T2DM患者IR的显著危险因素（p＜0.05）；当RBP4≥36.6 mg/L时，HUA相关的IR风险更高（p＜0.001）；ROC分析显示RBP4与UA联合检测较单一指标更能有效识别IR（AUC＝0.788，p＜0.001）。结论：RBP4在UA与IR间起部分中介作用，二者均为T2DM患者IR的危险因素，联合应用两项指标可更好地评估IR风险，需进一步验证UA和RBP4评估IR的可靠性。

《视黄醇结合蛋白4与尿酸作为2型糖尿病患者胰岛素抵抗危险因素的研究》论文解读

该研究发表于Journal of Diabetes Research。随着社会生活方式改变，代谢性疾病呈高发态势，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）、高尿酸血症（Hyperuricemia, HUA）、胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）等常合并出现。T2DM以胰腺β细胞IR及胰岛素分泌缺陷为核心发病机制，HUA是T2DM重要危险因素且可通过多种机制加重IR，视黄醇结合蛋白4（Retinol-binding Protein 4, RBP4）作为脂肪因子亦被证实与T2DM及IR正相关并可诱导IR，但目前关于UA与RBP4对IR的联合作用及二者在IR发生中的相互关系尚未明确。为此，研究人员以T2DM患者为对象，探究IR的危险因素及UA、RBP4与IR的关系，发现二者均为T2DM患者IR的独立危险因素，RBP4在UA致IR的通路中起部分中介作用，联合检测可提升IR评估效能，为T2DM患者IR的机制探索及早期评估提供了线索与依据。

研究人员回顾性收集2022年9月至2023年12月浙江省台州医院18–60岁T2DM住院患者临床及实验室资料，经排除标准筛选后最终纳入570例，另随机选取其中128例检测血清RBP4；采集人口学、体格及实验室指标包括尿酸（Uric Acid, UA）、估算肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR）、甘油三酯（Triglycerides, TG）、总胆固醇（Total Cholesterol, TC）、高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）、糖化血红蛋白（Glycated Hemoglobin A_1c, HbA_1c）、空腹血糖（Fasting Plasma Glucose, FPG）、空腹血清胰岛素（Fasting Insulin, FINS），计算稳态模型胰岛素抵抗指数（Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR＝FPG×FINS/22.5），以HOMA-IR≥2.69定义IR；RBP4采用酶联免疫吸附试验（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA）检测；按HOMA-IR分为非IR组与IR组，组间比较采用卡方检验、独立t检验或Mann–Whitney U检验，采用单因素及多因素二分类logistic回归分析IR危险因素，Pearson或Spearman相关性分析变量关联，以R软件"mediation"包行因果中介分析（UA为自变量X，RBP4为中介变量M，IR为结局变量Y，Bootstrap 2000次），绘制ROC曲线评估预测价值，p＜0.05为差异有统计学意义。

3.1. Characteristics of the Participants（研究对象基线特征）

研究人员将570例T2DM患者按HOMA-IR分为非IR组（n＝159）与IR组（n＝411），组间比较显示IR组饮酒比例、高血压及高脂血症患病率更高（p＜0.05），体质指数（Body Mass Index, BMI）、收缩压（Systolic Blood Pressure, SBP）、舒张压（Diastolic Blood Pressure, DBP）、UA、TG、TC、HbA_1c、FPG、空腹胰岛素（Fasting Serum Insulin, FINS）均显著高于非IR组，HDL-C显著低于非IR组（p＜0.01），年龄、性别、吸烟比例、eGFR及LDL-C无显著差异。

3.2. Risk Factors for IR in Patients With T2DM（T2DM患者IR的危险因素）

单因素logistic回归显示饮酒史、BMI、SBP、DBP、UA、TG、TC、HDL-C与IR风险相关（p＜0.05），多因素回归中仅饮酒史、UA、TG仍显著；在128例检测RBP4的样本中，IR组UA与RBP4水平均高于非IR组（p＜0.001），将RBP4纳入多因素回归后，仅UA与RBP4为IR的独立危险因素（p＜0.05），提示二者独立于其他代谢指标与IR相关。

3.3. Relationship Between UA, RBP4, and HOMA-IR in Patients With T2DM（T2DM患者中UA、RBP4与HOMA-IR的关系）

Spearman相关分析显示UA（r＝0.363，p＜0.01）及RBP4（p＜0.01）均与HOMA-IR呈正相关，UA相关性强于RBP4。中介分析显示UA对HOMA-IR既有直接影响（c′，p＜0.05），也通过升高RBP4间接影响HOMA-IR（a×b，p＜0.05），RBP4起部分中介作用，中介效应占总效应的23.2％；敏感性分析提示该中介通路易受未测混杂因素影响。

3.4. Subgroup Analysis Was Performed to Assess the Association of UA, RBP4, With IR（亚组分析评估UA、RBP4与IR的关联）

以HUA（男性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L）及RBP4中位数（36.6 mg/L）分层，校正混杂因素后，单纯HUA者IR风险为非HUA且低RBP4者的5.018倍（95%CI 1.481–18.674，p＝0.012），HUA合并RBP4≥36.6 mg/L者IR风险升至9.931倍（95%CI 2.906–38.953，p＜0.001），表明HUA在RBP4升高时使IR风险进一步放大。

3.5. Predictive Value of UA and RBP4 for IR（UA与RBP4对IR的预测价值）

ROC曲线显示UA单独预测IR的AUC为0.737（p＜0.001），RBP4单独为0.686（p＜0.001），二者联合（Model 1）AUC为0.774，联合常规代谢指标（Model 2：饮酒史、BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C＋UA＋RBP4）AUC达0.788（p＜0.001），最佳截断值对应IR概率＞0.575时灵敏度72.2％、特异度76.8％，联合模型评估效能优于任一单项指标。

讨论部分指出，本研究验证了UA与RBP4均为T2DM患者IR的独立危险因素且与HOMA-IR正相关，与既往报道一致；中介分析发现UA可部分经由上调RBP4促进IR（中介比23.2％），提示存在UA→RBP4→IR的间接通路，同时UA也可通过氧化应激、抑制IRS/Akt信号通路直接诱导IR，RBP4则可通过TLR4/MD2及NLRP3炎症小体干扰胰岛素信号，二者在促IR中存在协同；亚组分析提示高UA叠加高RBP4时IR风险显著增加；ROC分析证明UA与RBP4联合检测可提高IR识别能力。研究局限性为单中心回顾性设计、RBP4检测样本量有限及未完全排除所有混杂因素，未来需多中心大样本前瞻性研究验证，并进一步阐明分子机制。

结论译文：本研究表明，尿酸（UA）与视黄醇结合蛋白4（RBP4）水平与2型糖尿病（T2DM）患者的胰岛素抵抗（IR）风险呈显著正相关，其中UA与IR的关联更强。此外，当RBP4水平≥36.6 mg/L时，高尿酸血症（HUA）对T2DM患者IR风险的影响更大。中介分析表明RBP4在UA与IR的关系中起部分中介作用。UA与RBP4对评估T2DM患者的IR水平具有良好价值，联合使用这两项指标可提供最优评估性能。未来需更多研究验证利用UA和RBP4评估IR的可靠性，并通过重复测量或前瞻性队列研究确认T2DM患者中UA升高是否先于RBP4升高。