FTO基因rs9939609多态性与叙利亚人群肥胖及血糖指标升高的关联性：病例-对照研究

《Journal of Diabetes Research》：Association of FTO rs9939609 Polymorphism With Obesity and Elevated Glycemic Parameters in a Syrian Population: A Case–Control Study

　　

摘要：肥胖是2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)的主要危险因素，具有显著的遗传决定因素。脂肪量和肥胖相关(Fat mass and obesity-associated, FTO)基因rs9939609多态性在多种人群中被一致证实与肥胖风险相关。本研究旨在首次探讨叙利亚人群中FTO rs9939609多态性与肥胖风险及血糖参数的关联。研究人员从叙利亚大马士革两所大学医院招募共97名受试者(50例肥胖病例和47例非肥胖对照)。肥胖受试者中25例患T2DM，含11例新诊断未治疗患者。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)进行基因分型，使用logistic回归和线性回归评估关联性。结果显示，肥胖病例的次要等位基因频率显著高于对照(36.0% vs. 20.21%, p = 0.015)。在显性遗传模型下，风险等位基因携带者肥胖风险增加3.76倍(95% CI: 1.62–8.74, p = 0.002)，该关联在仅分析非糖尿病肥胖受试者时仍存在。肥胖组内基因型与人体测量参数无显著关联。非糖尿病肥胖个体中，A等位基因携带者的空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)(p = 0.004)和糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)(p = 0.034)水平显著高于TT纯合子，且在分别校正体重指数(body mass index, BMI)、腰围(waist circumference, WC)和腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)后该关联仍显著。对所有肥胖T2DM患者的合并分析显示A等位基因携带者HbA1c显著升高(p = 0.027)，探索性亚组分析提示未治疗患者关联更强，但需更大样本验证。研究表明，FTO rs9939609首次被证实与叙利亚人群肥胖风险相关，且可能导致遗传易感肥胖个体的早期血糖失调，亚组发现需在更大队列中验证。

研究背景与意义

肥胖已成为21世纪重大的公共卫生挑战，同时2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)在全球尤其是中东和北非(Middle East and North Africa, MENA)地区患病率极高。肥胖是T2DM主要的的可控危险因素，两者存在双向关联。肥胖的发生涉及复杂的基因-环境交互作用，全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies, GWASs)已鉴定出多个易感位点，其中脂肪量和肥胖相关(Fat mass and obesity-associated, FTO)基因是首个也是被重复验证最多的常见肥胖遗传决定因子，其rs9939609位点(T>A)自2007年以来被广泛研究。FTO基因位于16q12.2，编码依赖2-酮戊二酸和Fe(II)的核酸去甲基酶，催化RNA上N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine, m⁶A)氧化性去甲基化，参与mRNA稳定性、剪接及翻译调控，并在下丘脑能量稳态相关核团高表达，可通过调节生长素释放肽(ghrelin)mRNA稳定性影响食欲和脂肪摄入偏好；其内含子区域的肥胖相关单核苷酸多态性(Single-Nucleotide Polymorphism, SNP)还可作为远端增强子调控邻近IRX3、IRX5和RPGRIP1L基因，影响脂肪细胞产热和能量平衡。rs9939609的A等位基因可使FTO蛋白水平升高，增强对脂糖和葡萄糖代谢相关转录本的m⁶A去甲基化。AA纯合子肥胖风险约为TT纯合子的1.67倍，每携带一个风险等位基因平均使体重指数(body mass index, BMI)增加约0.4 kg/m²。FTO rs9939609与T2DM的关联部分由BMI介导，但校正BMI后仍具显著性。不同人群的等位基因频率和效应量存在显著异质性，而叙利亚等MENA地区在肥胖遗传学研究中严重代表性不足，其独特遗传背景（进化历史和近亲婚配模式）可能导致不同的变异频率分布和效应大小。因此，研究人员开展了首项针对叙利亚人群FTO rs9939609多态性与肥胖风险及血糖参数关联性的病例-对照研究，以填补该地区流行病学数据空白，为理解FTO基因的种族差异性提供依据。该论文发表于《Journal of Diabetes Research》。

主要技术方法与受试对象

研究人员采用病例-对照研究设计，受试对象为2024年4月至2025年2月从叙利亚大马士革国立大学医院和Al-Mwassat大学医院招募的97名40–60岁叙利亚受试者，包括50例BMI≥30 kg/m²的肥胖者（其中25例符合美国糖尿病协会American Diabetes Association, ADA标准的T2DM患者，含11例新诊断未用药者）和47例BMI 18.5–24.9 kg/m²、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)<100 mg/dL、HbA1c<5.7%且无糖尿病个人及一级家族史的健康对照，两组按年龄和性别频数匹配。排除甲状腺功能障碍、肝肾功能损害、慢性胰腺炎、心血管疾病、贫血或血红蛋白病、恶性肿瘤、妊娠哺乳期及其他类型糖尿病者。采集人口学临床资料、人体测量指标（体重、身高、腰围WC、臀围HC，计算BMI和腰臀比WHR）及空腹静脉血，分离血清测FBG（已糖激酶法）和HbA1c（免疫比浊法），用FlexiGene DNA Kit提取外周血基因组DNA。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(Polymerase Chain Reaction–Restriction Fragment Length Polymorphism, PCR-RFLP)法扩增含rs9939609的区域（引物参照López-Bermejo等），ScaI-HF酶切后琼脂糖凝胶电泳判读基因型（TT:182 bp未切；TA:182+154+28 bp；AA:154+28 bp）。对照组进行哈迪-温伯格平衡(Hardy–Weinberg equilibrium, HWE)检验，因AA基因型频率低采用显性模型(TA+AA vs. TT)，用卡方检验比较等位基因和基因型频率，logistic回归计算肥胖风险的优势比(Odds Ratio, OR)及95%置信区间(confidence interval, CI)，独立样本t检验和线性回归分析基因型与人体测量及血糖参数的关联，治疗初T2DM亚组因样本小仅用t检验，以p<0.05为差异有统计学意义。

研究结果

3.1. Baseline Characteristics（基线特征）

研究人员比较了肥胖病例组(n=50)与非肥胖对照组(n=47)的人口学、人体测量和临床特征。两组年龄、性别均衡(p>0.05)；肥胖组BMI、WC、HC、WHR均显著更高(p<0.001)，50%伴T2DM，高血压和缺乏体力活动比例显著更高。非糖尿病肥胖者的FBG和HbA1c高于对照但未达糖尿病诊断切点，肥胖T2DM者FBG和HbA1c显著升高。结论：分组符合研究设计，肥胖组代谢紊乱特征明显，为后续分层分析提供基础。

3.2. PCR-RFLP Genotyping（PCR-RFLP基因分型）

研究人员通过PCR扩增获得182 bp产物，经ScaI酶切后凝胶电泳可清晰区分TT(182 bp)、TA(182+154+28 bp)、AA(154+28 bp)三种基因型，随机5%样本重复分型一致率100%。结论：FTO rs9939609位点PCR-RFLP基因分型可靠、可重复。

3.3. Genotype and Allele Frequencies（基因型和等位基因频率）

对照组基因型分布符合HWE(p=0.405)。总体基因型分布在两组间差异显著(p=0.007)，TA基因型在肥胖组更常见。显性模型下TA+AA vs. TT的OR=3.76(95% CI:1.62–8.74, p=0.002)；A等位基因频率肥胖组36.0% vs. 对照组20.21%(p=0.015)，等位基因模型OR=2.22(95% CI:1.16–4.26)。结论：叙利亚人群FTO rs9939609 A等位基因携带者肥胖风险显著升高，显性遗传模型关联成立。

3.4. Multivariable Logistic Regression Analysis（多变量logistic回归分析）

研究人员分别以未调整模型、校正年龄和性别的Model 1、校正体力活动水平的Model 2进行分析，整体肥胖vs对照TA+AA vs. TT的OR分别为3.76(p=0.002)、3.76(p=0.002)、5.28(p=0.002)；将分析限定于非糖尿病肥胖者(n=25)vs对照时OR分别为5.10(p=0.003)、5.18(p=0.003)、5.91(p=0.004)，各模型均显著。结论：FTO rs9939609与肥胖的关联独立于年龄、性别及体力活动，排除T2DM合并症的敏感性分析进一步证实该关联真实存在，非糖尿病肥胖亚组效应更强。

3.5. Association With Anthropometric and Glycemic Parameters（与人体测量及血糖参数的关联）

在全体肥胖组内，A等位基因携带者WHR边缘性高于TT纯合子(p=0.028)，但校正年龄性别后无统计学意义(p=0.053)，其余体重、BMI、WC、HC无基因型差异。非糖尿病肥胖亚组中，TA+AA携带者FBG(p=0.004)和HbA1c(p=0.034)显著高于TT纯合子，且校正BMI/WC/WHR后仍显著(B=5.28–5.63 mg/dL for FBG, B=0.41%–0.44% for HbA1c, p≤0.031)。所有肥胖T2DM患者(n=25)合并分析中A等位基因携带者HbA1c更高(p=0.027)，FBG呈升高趋势(p=0.065)；分层显示该关联由新诊断未治疗T2DM(n=11)驱动(TA+AA vs. TT: FBG p=0.026, HbA1c p=0.001)，而已接受降糖药治疗者(n=14)无显著基因型-血糖关联。对照组内无基因型与参数关联。结论：FTO rs9939609不影响已确立肥胖者的人体测量指标，但在非糖尿病肥胖个体中与早期血糖失调独立相关；在T2DM患者中A等位基因与较差的血糖控制有关，尤其体现在新诊断未治疗阶段，降糖药物可能掩盖此遗传效应。

讨论与结论翻译

讨论部分总结：本研究首次证明叙利亚人群FTO rs9939609 A等位基因显性模型下肥胖风险OR=3.76，剔除T2DM者后仍存在，校正协变量后关联保持甚至增强（体力活动校正后OR增大提示基因-环境交互），效应量高于部分阿拉伯国家报道可能与严格对照筛选、样本特征及叙利亚人群独特遗传背景有关。FTO通过下丘脑食欲调控、肝脏脂质新生、脂肪细胞分化及棕色化抑制等多组织机制促进能量正平衡致肥胖。本研究发现叙利亚对照A等位基因频率(20.21%)介于东亚与欧洲之间，符合黎凡特地区人群历史混合特征。肥胖组内FTO基因型与BMI/WC/HC无关联与其他研究一致，可能因仅分析肥胖者有天花板效应且AA频率过低致检验效能不足。非糖尿病肥胖者中A等位基因与FBG、HbA1c升高独立相关，提示rs9939609可促进易感肥胖个体早于T2DM诊断前的血糖失调，与新诊断未治疗T2DM中更强的基因型-高血糖关联呼应，而药物治疗T2DM亚组无关联受样本量小、治疗方案异质性和药物掩盖效应影响。研究局限含样本量偏小、AA基因型少、未测空腹胰岛素及稳态模型胰岛素抵抗(homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)、体力活动自我报告、横断面设计。

结论部分原文翻译：

本项研究首次提供证据表明，FTO rs9939609与叙利亚人群肥胖风险显著相关，风险等位基因携带者的肥胖风险增加3.76倍。FTO rs9939609变异与非糖尿病肥胖个体的血糖参数升高及肥胖T2DM患者全谱系血糖异常相关，提示该变异可导致遗传易感肥胖个体的早期血糖失调。然而，亚组分析（特别是小样本新诊断未治疗亚组）发现应视为探索性结果，需在更大队列中验证。这些发现为全球性FTO遗传学认知补充了既往研究不足的MENA地区数据，未来需在更大叙利亚队列中开展纳入胰岛素抵抗综合评估及基因-环境交互作用的前瞻性研究。