《Cancer Science》：Final Analysis of Neoadjuvant Sintilimab Plus Chemotherapy in IB–IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Phase 2 neoSCORE Trial
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摘要：可切除非小细胞肺癌(NSCLC)新辅助化疗免疫治疗(chemoimmunotherapy)的最佳周期数尚不确定。neoSCORE随机II期试验(NCT04459611)对60例IB–IIIA期NSCLC患者(55例接受手术)比较了新辅助信迪利单抗(sin
摘要：可切除非小细胞肺癌(NSCLC)新辅助化疗免疫治疗(chemoimmunotherapy)的最佳周期数尚不确定。neoSCORE随机II期试验(NCT04459611)对60例IB–IIIA期NSCLC患者(55例接受手术)比较了新辅助信迪利单抗(sintilimab)联合铂类双药化疗2周期与3周期的结果。中位随访56.9个月后，2周期组与3周期组间无病生存(DFS)及总生存(OS)无统计学显著差异——4年DFS率分别为53.8%和55.2%，4年OS率分别为76.9%和75.9%。多变量Cox分析显示主要病理缓解(major pathological response, MPR；残留活肿瘤细胞≤10%)与更优DFS(HR＝0.26, 95% CI: 0.08–0.85, p＝0.026)及OS(HR＝0.15, 95% CI: 0.03–0.81, p＝0.028)显著相关。探索性分析发现，获得MPR的患者中维持免疫治疗与更长DFS相关，而未达MPR者未见明确DFS或OS获益。综上，本研究未显示3周期优于2周期；MPR是独立预后指标，MPR患者似可从维持免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)治疗中获益，需前瞻性验证。试验注册号：NCT04459611。
neoSCORE试验最终分析：可切除IB–IIIA期非小细胞肺癌新辅助信迪利单抗联合化疗2周期与3周期对比及主要病理缓解、维持治疗的预后价值——《Cancer Science》论文解读
一、研究背景与目的
肺癌是全球癌症死亡首因，其中非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)占80%–85%。可切除IB–IIIA期NSCLC术后仍有较高复发转移风险，5年生存率IB期约45%、IIIA期仅约24%。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI；靶向程序性死亡蛋白?1/programmed death?1, PD?1或其配体PD?L1)联合化疗已在晚期NSCLC确立一线标准，并推进至围术期治疗——CheckMate?816、KEYNOTE?671、CheckMate?77T、AEGEAN、Neotorch、RATIONALE?315等大型试验证实新辅助或围术期化疗免疫治疗可提高病理完全缓解(pathological complete response, pCR)、无事件生存(event?free survival, EFS)和总生存(overall survival, OS)。然而新辅助具体治疗周期数(临床实践中多用2–4周期)缺乏头对头随机比较：延长周期可能增强降期及全身微转移控制，但增加毒性、延迟手术及术前进展风险；缩短周期则反之。此外，主要病理缓解(major pathological response, MPR；术后标本残留活瘤细胞≤10%)能否作为预后替代终点、术后ICI维持治疗是否对特定人群有益亦待阐明。为此，研究人员开展前瞻性、开放标签、单中心、随机II期neoSCORE试验(NCT04459611)，将可切除IB–IIIA期NSCLC患者按1:1随机接受新辅助信迪利单抗(sintilimab, 200?mg?Q3W)加含铂双药化疗(卡铂AUC?5＋白蛋白紫杉醇260?mg/m2或培美曲塞500?mg/m2)共2周期或3周期，术后可补至共4次围术期给药，允许术后信迪利单抗维持(≤1年)，以MPR率为主要终点，本次报道中位随访56.9个月的最终DFS与OS分析。结论是：2周期与3周期新辅助方案DFS及OS无显著差异；MPR是独立预后因素；达到MPR者中ICI维持可能与更长DFS相关，非MPR者未见明显维持获益。该结果首次提供新辅助化疗免疫治疗不同周期数的随机证据，对临床决策与后续试验设计具参考价值。
二、主要技术方法概述
研究人员纳入2020年6月–2021年9月单中心经组织学/细胞学确诊、既往未治、cIB–IIIA期(AJCC第8版)、ECOG PS?0–1、至少一处可测量病灶、器官功能足够的NSCLC患者，排除既往ICI治疗、5年内其他恶性肿瘤、活动性需全身治疗自身免疫病。60例随机至2周期(n＝29)或3周期(n＝31)新辅助信迪利单抗＋铂类双药化疗(Q3W)，按PD?L1肿瘤比例评分(tumor proportion score, TPS；≥1% vs. <1%)分层区组随机化。术后4周内(±7天)行R0切除，术后可追加化疗至共4次围术期给药，依患者意愿决定是否予信迪利单抗维持(≤1年)。主要终点为手术标本MPR率(残留活瘤细胞≤10%)，次要终点含pCR率、客观缓解率(objective response rate, ORR)、2年DFS率、2年OS率及安全性；探索性终点含生物标志物及维持治疗对DFS/OS影响。DFS定义为自手术至复发、远处转移或任何原因死亡(取最先发生)，区别于EFS。PD?L1表达用E1L3N试剂盒检测(TPS法)；部分标本行定制16基因二代测序(next?generation sequencing, NGS)。统计分析采用Mann?Whitney?U检验、χ2/Fisher精确检验、Clopper?Pearson法估率及其95% CI、Kaplan?Meier法绘生存曲线、分层Cox比例风险模型估风险比(hazard ratio, HR)及95% CI，p＜0.05为差异有统计学意义；因中期分析显示MPR率低于预期且3周期未显优效，数据安全监查委员会建议提前终止入组(最终60例)。
三、研究结果
3.1 患者与治疗(Patients and Treatments)
筛选64例，入组60例随机(2周期组29例、3周期组31例)，两组基线特征均衡：中位年龄64.5岁，男性80.0%，吸烟史61.7%，IIIA期53.3%，鳞癌60.0%，PD?L1?TPS≥1%占51.7%。
3.2 手术结局(Surgical Outcomes)
2周期组89.7%(26/29)、3周期组93.5%(29/31)接受手术切除(共55例)。54例(98.2%)行微创(胸腔镜VATS?12例、机器人辅助RATS?42例)，无中转开胸，1例计划开胸。各术式分布组间无差异，均达R0切除。中位手术时间分别为120 min与110 min，中位术中出血量20 mL与25 mL，中位住院4天。术后并发症2周期组23.1%(6/26)、3周期组31.0%(9/29)，多为Clavien?Dindo?I–II级；2周期组1例围术期Ⅴ级支气管出血判为与研究药物无关。
3.3 缓解率(Response)
手术标本评估MPR率总体34.5%：2周期组26.9%(7/26)，3周期组41.4%(12/29)(p＝0.260)。pCR率分别为19.2%(5/26)与24.1%(7/29)(p＝0.660)。ORR分别为50.0%(13/26)与55.2%(16/29)(p＝0.701)。
3.4 生存结局(Survival Outcomes)
末次随访(2026?02?12)中位随访56.9个月(95% CI: 55.7–58.1)。2周期组9例(34.6%)、3周期组11例(37.9%)疾病进展；分别死亡7例(26.9%)与7例(24.1%)，死因含肺癌复发及非肿瘤相关(肺炎、心搏骤停等，不判为迟发免疫相关不良事件)。中位DFS与中位OS均未达到。2年DFS率：2周期组76.9%(95% CI: 60.6%–93.2%)、3周期组65.5%(95% CI: 48.3%–82.7%)；4年DFS率：53.8%(95% CI: 34.6%–73.0%) vs. 55.2%(95% CI: 37.2%–73.2%)。2年OS率：84.6%(95% CI: 70.7%–98.5%) vs. 86.2%(95% CI: 73.7%–98.7%)；4年OS率：76.9%(95% CI: 60.6%–93.2%) vs. 75.9%(95% CI: 60.4%–91.4%)。DFS的HR＝1.048(95% CI: 0.479–2.297, p＝0.906)，OS的HR＝0.905(95% CI: 0.317–2.584, p＝0.852)，两组无显著差异。
3.5 生存与病理缓解的关联(Association Between Survival and Pathological Response)
MPR患者DFS优于非MPR(HR＝0.297, 95% CI: 0.133–0.664, p＝0.018)；MPR患者OS呈更好趋势(HR＝0.295, 95% CI: 0.099–0.878, p＝0.089)。pCR患者DFS(HR＝0.430, p＝0.158)及OS(HR＝0.257, p＝0.158)亦呈有利趋势。MPR组仅2例(10.5%)复发、0例肺癌相关死亡；非MPR组18例(50.0%)复发、9例(25.0%)死于肺癌。多变量Cox回归校正治疗周期、临床分期、PD?L1 TPS、年龄、组织学、EGFR/ALK突变、吸烟状态后，仅MPR是DFS(HR＝0.26, 95% CI: 0.08–0.85, p＝0.026)与OS(HR＝0.15, 95% CI: 0.03–0.81, p＝0.028)的独立显著预测因子；治疗周期数无独立预后意义(HRDFS＝1.58, p＝0.307)。
3.6 按免疫治疗维持分层的生存(Survival According to Immunotherapy Maintenance)
55例手术患者中13例接受信迪利单抗维持。整体维持组2年DFS?92.3% vs. 非维持64.3%，4年DFS?76.9% vs. 47.6%；2年OS?100% vs. 81.0%，4年OS?100% vs. 69.0%。亚组分析显示，MPR亚组(含pCR亚组)中ICI维持显著改善DFS(MPR亚组HR＝0.125, 95% CI: 0.018–0.894, p＝0.038；pCR亚组HR＝0.108, p＝0.055)，非MPR或非pCR患者维持治疗未见显著DFS/OS获益。
3.7 驱动基因突变(Driver Mutations)
53例(96.4%)可行NGS：驱动突变检出28例，最常见EGFR突变13例(24.5%，均见于非鳞癌)，其次ERBB2、PTEN、PIK3CA各4例等。非鳞癌中亚组分析EGFR突变与野生型间DFS(HR＝0.710, p＝0.536)及OS(HR＝0.460, p＝0.382)无显著差异；13例EGFR突变者中7例(53.8%)术后接受EGFR?TKI辅助治疗。
3.8 安全性(Safety)
所有治疗患者不良事件与前期报道一致，无新辅助相关死亡。≥3级免疫相关不良事件为结肠炎1例、肺炎2例。完成治疗后未报告迟发严重免疫相关不良事件。
四、讨论与结论总结
研究人员在讨论中指出，这是首个直接比较新辅助化疗免疫治疗不同周期数的随机试验最终分析(中位随访56.9个月)，2周期与3周期信迪利单抗联合铂类双药化疗的4年DFS(53.8% vs. 55.2%)及OS(76.9% vs. 75.9%)均无统计学显著差异，未证明3周期优于2周期，与近期荟萃分析及真实世界证据一致；但因提前终止致样本量偏小，属探索性分析，不能排除临床差异或认定等效。MPR是调整后唯一独立预后因素(DFS?HR＝0.26, p＝0.026；OS?HR＝0.15, p＝0.028)，支持其作为新辅助免疫治疗研究替代终点。探索性发现MPR/pCR患者术后ICI维持与更长DFS相关，非MPR者无此获益，但因维持治疗非随机分配存在选择偏倚，须前瞻性随机验证。EGFR突变亚组受样本量小及TKI干扰无法得出肯定结论。研究局限性含单中心II期规模有限、维持治疗非随机、结果推广至其他ICI或顺铂方案需进一步验证。结论如下：①新辅助信迪利单抗联合化疗2周期与3周期在可切除IB–IIIA期NSCLC中DFS及OS无显著差异，未显示3周期更优；②MPR是DFS与OS的独立预后指标；③达到MPR者术后ICI维持可能与长期预后改善相关，有待前瞻性验证。
