原发性胆汁性胆管炎诊断时的脂肪肝疾病（Steatotic Liver Disease, SLD）：与熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid, UDCA）治疗反应及预后的关系

《LIVER INTERNATIONAL》：Steatotic Liver Disease at Primary Biliary Cholangitis Diagnosis: Association With Ursodeoxycholic Acid Response and Outcomes

　　

背景与目的：脂肪肝疾病（Steatotic Liver Disease, SLD）患病率日益升高，导致原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis, PBC）合并SLD的病例增多，但SLD对PBC患者影响的数据仍有限。本研究旨在评估SLD对接受熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid, UDCA）治疗的PBC患者治疗反应及预后的影响。 方法：一项回顾性、多中心队列研究，纳入西班牙ColHai注册系统中确诊的PBC患者。 结果：共纳入469例有研究所需数据的患者，其中158例（33.7%）存在SLD，124例（78.5%）符合代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）诊断标准。PBC合并SLD患者诊断时基线碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase, ALP）水平更低，肝脏硬度（Liver Stiffness Measurement, LSM）更高。治疗反应方面，不同反应标准（Paris II、GLOBE、UK-PBC、深度反应及完全生化正常化）组间无显著差异；SLD的存在与1年UDCA反应无关（Paris II：OR 1.04 [0.69–1.56]；GLOBE：OR 0.91 [0.58–1.44]；深度反应：OR 1.08 [0.72–1.63]；完全正常化：OR 0.82 [0.52–1.30]）。基线SLD在单变量分析（HR 1.19, 95% CI 0.71–2.02）及各多变量模型中均与肝脏相关事件风险增加无关。经倾向评分逆概率加权（Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW）后，SLD仍对肝脏事件发生无显著影响（HR 1.62; 95% CI 0.92–2.83）。 结论：尽管SLD在PBC中常见，但其似不影响UDCA治疗反应或长期肝脏结局。

《LIVER INTERNATIONAL》刊载的该研究聚焦原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis, PBC）合并脂肪肝疾病（Steatotic Liver Disease, SLD，含代谢功能障碍相关脂肪性肝病 Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）的临床影响。目前两种肝病共存时对PBC治疗反应及长期预后的影响报道稀少且结论矛盾，因此研究人员开展此项研究，明确SLD是否损害PBC患者接受标准熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid, UDCA）治疗的生化应答及远期肝脏相关事件风险，最终证实PBC诊断时并存SLD不影响UDCA 1年应答及长期肝脏不良结局，为临床共病管理提供了循证依据。

研究人员从西班牙胆汁淤积与自身免疫性肝病注册系统（ColHai Registry）中筛选35个中心确诊PBC、年龄≥18岁、接受标准UDCA治疗、有1年随访应答数据及代谢危险因素资料者，排除重叠其他自身免疫病者；通过超声/CAP>275 dB/m/肝活检≥5%肝细胞脂变判定基线SLD与MASLD；收集人口学、代谢合并症、血清学、瞬时弹性成像（Transient Elastography, TE）测肝脏硬度（Liver Stiffness Measurement, LSM）；用Paris II、GLOBE评分<0.3、ALP正常化、深度反应（ALP正常+总胆红素≤0.6×ULN）、完全生化正常化（ALP、GGT、AST、ALT、总胆红素均正常）评估1年UDCA应答；主要终点为肝脏相关事件（新发肝硬化、失代偿、肝细胞癌、肝相关死亡或肝移植）；采用Mann–Whitney U、Kruskal–Wallis、χ2/Fisher精确检验比较组间差异，Logistic回归分析UDCA应答影响因素，Cox比例风险模型与Kaplan–Meier法评估肝脏事件风险，Fine-Gray竞争风险模型行敏感性分析，倾向评分逆概率加权（Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW）校正混杂。

3 Results（结果）

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  3.1 Baseline Characteristics According to the Presence of Steatosis（根据有无脂肪肝的基线特征）：对469例受试者（PBC-SLD 158例，78.5%为MASLD；经典PBC 311例）分析发现，SLD组超重/肥胖、高血压、2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）、血脂异常比例显著更高，基线ALP显著更低（p<0.001），LSM显著更高（6.7 vs 6.0 kPa, p=0.008），LSM>8 kPa占比更高（28.3% vs 15.6%, p=0.042），FIB-4与AST-to-Platelet Ratio Index（APRI）两组无差异。结论：PBC合并SLD者代谢合并症多见，ALP偏低而LSM偏高，但无创肝纤维化评分相当。
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  3.2 Patients With MASLD Did Not Exhibit Distinct Baseline Characteristics Compared to the Overall Steatosis Group（MASLD患者基线特征与整体脂肪肝组无显著差异）：仅分析MASLD与无SLD者，其差异同整体SLD组（低ALP、高LSM），无其他独特基线差异。
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  3.3 The Presence of SLD Did Not Impact UDCA Response（SLD存在不影响UDCA治疗反应）：总体Paris II达标率68.2%，GLOBE<0.3占76.8%，ALP正常化49.5%，深度反应31.8%，完全正常化28.1%；经典PBC组ALP降幅大于SLD组（39.6% vs 29.8%, p=0.005）。各应答标准在经典PBC、隐源性SLD（cryptogenic SLD, cSLD）、MASLD三组间无统计学差异；Logistic回归显示SLD/MASLD对各应答达标Odds比（OR）的95% CI均跨1（Paris II OR 1.04 [0.69–1.56]；GLOBE OR 0.91 [0.58–1.44]；ALP正常化 OR 1.07 [0.73–1.57]；深度反应 OR 1.08 [0.72–1.63]；完全正常化 OR 0.82 [0.52–1.30]），UK-PBC评分5年/10年/15年风险亦无组间差异（p分别为0.9、0.673、0.657）。结论：无论SLD类型，均不降低PBC患者UDCA 1年生化学应答率。
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  3.4 Patients With MASLD Exhibited Higher Liver Stiffness Values 1 Year After Treatment Initiation（MASLD患者UDCA治疗1年时肝脏硬度值仍较高）：全队列1年中位LSM 6 kPa，各组LSM较基线下降（MASLD组自6.7降至6.3 kPa, p=0.074）；MASLD组1年LSM仍显著高于无SLD组（p=0.02），LSM>8 kPa占比更高（32.5% vs 15%, p=0.026），但LSM>10 kPa无差异，FIB-4与APRI组间无差异。结论：MASLD者LSM偏高可能受代谢因素干扰TE测量，非真实肝纤维化加重。
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  3.5 The Presence of SLD at Baseline Was Not Associated With an Increased Risk of Liver-Related Events（基线SLD与肝脏相关事件风险增加无关）：中位随访7.3年，67例（14.3%）发生肝脏相关事件（最常见为新发肝硬化42例占62.7%），各组事件发生率无差异（MASLD 16.1%、cSLD 11.8%、经典PBC 13.8%, p=0.9）。单变量Cox显示男性、Paris II无应答、1年GLOBE>0.3、基线LSM>8 kPa、1年IgM>240 mg/dL为事件危险因素，SLD/MASLD/cSLD均非危险因素（HR 1.19, 95% CI 0.71–2.02, p=0.502）。多变量模型（Model 1纳入性别、GLOBE>0.3、SLD状态；Model 2纳入性别、Paris II无应答、SLD状态）中男性（Model 1 HR 2.34 [1.22–4.52], p=0.011；Model 2 HR 2.67 [1.41–5.08], p=0.003）与无应答/GLOBE不良为独立危险因素，MASLD/cSLD/无SLD变量HR的95% CI均跨1（Model 1 HR 1.15 [0.88–1.51], p=0.289；Model 2 HR 1.17 [0.90–1.53], p=0.240）。Fine-Gray竞争风险模型（将二线治疗作为竞争风险）示SLD的sHR 1.18 (95% CI 0.70–2.00)；IPTW校正后HR 1.62 (95% CI 0.92–2.83)。结论：无论单变量、多变量校正、竞争风险或倾向评分加权，基线SLD均不增加PBC患者肝脏相关事件风险。
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  3.6 Cardiovascular Events（心血管事件）：254例有心血管事件数据者中61例（24%）发生心血管事件，PBC-SLD组24.6% vs 经典PBC组23.7%（p=0.879），无组间差异。

讨论与结论总结

讨论指出本研究按最新共识严格定义SLD与MASLD（影像示脂变+至少1项心脏代谢危险因素，CAP>275 dB/m），PBC-SLD者基线ALP较低与既往报道一致，可能反映胆管细胞损伤较轻，但两组基线不良GLOBE评分占比相似；IPTW校正ALP分布差异后SLD仍不影响肝脏事件。MASLD者LSM偏高考虑为肥胖/脂肪肝致TE测值高估而非真正纤维化进展，剔除LSM>10 kPa或肝硬化者后结果不变。主要发现——SLD不影响UDCA 1年应答（Paris II、深度反应、完全正常化）及长期肝脏事件——与Minuk等及Lytvyak等结论相似但本研究有更完整的应答评估与生存分析且真实世界特征典型；不同于Hernández-Pérez等认为MASLD负性预后之结论，后者存在样本量小、未做时间依赖生存分析、年龄组间不均衡致GLOBE偏倚等问题。可能的机制为PBC胆汁酸蓄积激活法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor, FXR）抑制脂质吸收，UDCA具细胞保护、调节线粒体功能与胰岛素敏感性作用，可能削弱SLD对PBC的不利影响。局限性含回顾性多中心异质性、SLD仅基线评估缺动态变化、主要靠影像未全部行CAP或肝穿分层脂变程度、仅约1/4患者有腰围数据可能低估代谢综合征、二线治疗 censoring 采用 on-treatment 分析但已用竞争风险模型验证稳健。

结论翻译：本研究表明，PBC患者诊断时合并肝脏SLD较为常见，但似不会恶化疾病预后。

注：原文中"Steatotic Liver Disease (SLD)"即既往所称"Fatty Liver Disease"，现国际共识更新命名；"MASLD"取代既往"NAFLD/NASH"术语；"cSLD"指无代谢危险因素及其他已知病因的隐源性脂肪肝。[citation:用户上传文档]