2型糖尿病患者骨密度与血脂谱关联的性别差异：来自中国西南地区的研究

《Metabolism Open》：Sex Differences in the Association Between Bone Mineral Density and Lipid Profiles in People with Type 2 Diabetes in Southwest China

　　

目的：探讨中国西南地区不同性别的2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）患者骨密度（bone mineral density, BMD）与血脂水平之间的关系，以期为该人群骨质疏松（osteoporosis）风险分层的未来研究提供参考。方法：回顾性分析2015年1月至2020年12月期间新桥医院收治的355例T2D患者的临床数据，研究不同性别T2D患者的血清血脂水平与BMD之间的相关性。结果：亚组分析显示，性别对血脂与BMD之间存在显著的交互效应。在血脂谱方面，男性T2D患者的血清甘油三酯（triglyceride, TG）和载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE）浓度与左侧股骨颈BMD呈正相关（r=0.139，r=0.146，p<0.05）；女性T2D患者的血清脂蛋白a（lipoprotein a, Lp-a）和ApoE水平与脊柱BMD呈正相关（r=0.178，p<0.05；r=0.231，p<0.01）。此外，女性T2D患者的血清高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL）水平与血清25-羟维生素D（25-hydroxyvitamin D, 25-OH-VD）浓度呈显著正相关（r=0.345，p<0.01）。多变量logistic回归分析显示，血清钙水平是男性T2D患者骨质疏松的保护性预测因素（p<0.05）；相反，载脂蛋白A1（apolipoprotein A1, ApoA1）是女性T2D患者骨质疏松的独立危险因素（p<0.05）。结论：在男性T2D患者中，适度的TG水平与骨量（股骨颈BMD）呈正相关；在女性T2D患者中，HDL水平与骨质疏松相关标志物呈负相关。ApoE水平在两性中均与BMD呈正相关。

2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）是一种以高血糖和全身代谢紊乱为主要特征的慢性代谢性疾病，对全球公共卫生构成重大威胁。据估计全球约有4.22亿人罹患该病，且患病率持续上升，预计2035年将达到5.92亿。糖尿病已被确认为继发性骨质疏松的重要病因，糖尿病患者发生骨质疏松性骨折的风险较非糖尿病人群增加0.5至2倍。然而，该人群中骨质疏松的识别和管理仍显不足，两者关联的病理生理机制尚未完全阐明。骨质疏松存在显著性别差异，男性发病时间较女性晚约10年，这与睾酮和雌二醇水平下降速度较慢有关。研究表明，糖尿病女性和男性的骨质疏松患病率分别为44.8%和37.0%。此外，高脂血症作为T2D患者常见的代谢紊乱，与骨质疏松存在共病现象，但不同类型血脂异常对骨质疏松的影响及机制尚不明确，且血脂异常的患病率同样存在性别差异。基于此，分析糖尿病患者BMD与血脂谱的性别差异相关性，可为后续骨质疏松风险分层研究提供初步数据支持。

本研究采用回顾性队列研究方法，样本来源于2015年1月至2020年12月期间陆军军医大学新桥医院收治的355例T2D患者。研究人员通过双能X线骨密度仪（AiDXA，康荣信公司）测量L2-L4椎体、左侧股骨颈和右侧股骨颈的BMD，并按照《原发性骨质疏松症诊疗指南（中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，2022版）》进行诊断分类：绝经后女性及≥50岁男性采用T评分，T评分≥-1.0为骨量正常，-2.5-2.0为骨量正常，Z评分≤-2.0为骨质疏松。血清生化指标采用自动生化分析仪检测，包括空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA_1c）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、TG、Lp-a、ApoA1、载脂蛋白B（apolipoprotein B, ApoB）、ApoE、HDL、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL）等；甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）和25-OH-VD采用放射免疫分析法测定；骨代谢标志物降钙素（calcitonin, CAL）、Ⅰ型前胶原N端前肽（procollagen Ⅰ N-terminal propeptide, PⅠNP）、β-胶原降解产物（β-Crosslaps, β-CTX）和骨钙素N端中分子片段（N-terminal midfragment of osteocalcin, N-MID）采用电化学发光免疫分析法测定。

研究结果部分包含以下几个亚部分：

样本特征与亚组分析：355例T2D患者中，男性214例（骨量正常49例、骨量减少85例、骨质疏松80例），女性141例（骨量正常14例、骨量减少33例、骨质疏松94例）。不同性别间在年龄、体重指数（body mass index, BMI）、25-OH-VD、TC、TG、ApoA1、HDL和LDL水平存在统计学差异（p<0.05或p<0.01），而FBG、HbA_1c、β-CTX、N-MID、PⅠNP、PTH、Lp-a、ApoB、ApoE无显著差异。亚组分析显示，除性别与HbA_1c外，其他亚组（年龄、BMI、吸烟、饮酒、骨折史等）各指标间无显著交互作用。

骨转换标志物与BMD的相关性：Spearman相关分析显示，男性T2D患者血清PⅠNP水平与各测量部位BMD均呈显著负相关（r=-0.155，p<0.05；r=-0.249，p<0.01；r=-0.218，p<0.01），β-CTX和N-MID水平与右侧股骨颈BMD呈负相关（r=-0.136，r=-0.150，p<0.05）；女性T2D患者血清β-CTX水平与脊柱BMD呈负相关（r=-0.184，p<0.05）。

血脂谱与BMD、骨转换标志物的相关性：男性T2D患者中，TG水平与左侧股骨颈BMD及PTH水平呈正相关（r=0.139，r=0.153，p<0.05）；Lp-a水平与β-CTX水平呈正相关（r=0.185，p<0.05）；ApoE水平与左侧股骨颈BMD呈正相关（r=0.146，p<0.05），但与25-OH-VD水平呈负相关（r=-0.187，p<0.01）；LDL水平与β-CTX水平呈正相关（r=0.150，p<0.05）。女性T2D患者中，Lp-a水平与脊柱BMD及CAL呈正相关（r=0.178，r=0.205，p<0.05）；ApoA1水平与β-CTX水平呈负相关（r=-0.185，p<0.05），与25-OH-VD水平呈正相关（r=0.252，p<0.01）；ApoE水平与脊柱BMD呈正相关（r=0.231，p<0.01）；HDL水平与β-CTX水平呈负相关（r=-0.179，p<0.05），与25-OH-VD水平呈正相关（r=0.345，p<0.01）。敏感性分析（限定年龄≥50岁及绝经后女性）证实上述显著相关性仍然稳定。

骨质疏松影响因素的性别分层分析：多变量logistic回归分析显示，年龄是两性T2D患者骨质疏松的独立预测因素；血清CAL水平是男性T2D患者骨质疏松的保护性预测因素（p<0.05，OR=0.168，95%CI：0.034-0.817）；ApoA1是女性T2D患者骨质疏松的独立危险因素（p<0.05，OR=9.264，95%CI：1.244-68.966）。方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）检验显示各变量间无显著多重共线性。

讨论部分，研究人员首先阐述了T2D与骨质疏松共病的全球流行病学背景，指出糖尿病通过多种途径破坏骨稳态，如晚期糖基化终产物（advanced glycation end products, AGEs）抑制成骨细胞增殖、促进其凋亡，胰岛素通过Runt相关转录因子2（Runt-related transcription factor 2, RUNX2）发挥促成骨作用等。关于TG与BMD的关系，本研究在男性T2D患者中发现TG与左侧股骨颈BMD的正相关，与既往Ge B等在老年男性人群中的结论一致，但与Khinda等在绝经后女性中的发现以及Kan B等在心血管疾病患者中的报道存在差异，提示TG与BMD的关联可能因性别和年龄而异，且本研究中该相关系数较小（r²较低），临床意义有限。关于Lp-a与BMD的关系，本研究在女性T2D患者中发现Lp-a与脊柱BMD的正相关，与Skripnikova等在绝经后女性中的结果一致，但与Xiong等的前瞻性队列研究以及Orozco P等的观察结果存在矛盾，可能与Lp-a水平主要受遗传因素调控、雌激素对其合成速率的影响等有关。关于ApoE与BMD的关系，本研究在两性中均发现ApoE与BMD的正相关，与前临床研究中ApoE通过细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2, ERK1/2）信号通路促进成骨细胞分化、通过c-Fos、活化T细胞核因子c1（nuclear factor of activated T-cells c1, NFATc1）和核因子κB（nuclear factor-κB, NF-κB）通路抑制破骨细胞分化的机制相符，但在多变量回归模型中该关联未达显著性，可能受样本量或过度调整混杂/中介变量的影响。关于HDL与BMD的关系，本研究在女性T2D患者中发现HDL与骨吸收标志物β-CTX负相关、与25-OH-VD正相关，提示HDL可能通过抑制破骨细胞活性减少骨基质降解，既往研究结论不一，本研究支持HDL与女性BMD的正向关联。此外，亚组分析发现性别与HbA_1c存在显著交互效应，表明血糖控制质量在脂质-BMD关联中发挥性别特异性调控作用，联合评估性别和长期血糖控制对于个体化风险评估和精准管理糖尿病骨质疏松至关重要。研究人员还指出未系统收集降脂药物（尤其是他汀类药物）使用数据的局限性，这类药物可能通过调节骨转换影响BMD，从而对研究结果产生未测量的混杂效应。

研究结论部分翻译如下：总之，研究结果表明，男性T2D患者的血清TG水平与股骨颈BMD呈正相关；而女性T2D患者的HDL水平与脊柱BMD及25-OH-VD呈正相关，与骨吸收标志物呈负相关。在Spearman分析中，ApoE被确定为两性B升高的BMD的一致相关因素；然而，在调整混杂和中介因素后，该统计学显著性在多变量logistic回归模型中未能持续。尽管在多变量模型中显著性消失，但一致的单变量相关性仍表明ApoE作为T2D人群骨质疏松风险分层的共享生物标志物的潜力。这些假设生成性发现强调了在评估T2D个体血脂谱与骨质疏松风险关系时采用性别特异性策略的必要性。值得注意的是，当前研究尚未深入探讨潜在机制；其发现主要旨在为未来研究提供有希望的方向。因此，额外研究将有助于阐明所涉及的确切机制并建立任何可操作的阈值。