(PEG)-BHD1028（脂联素受体激动剂）在胰岛素抵抗人群中随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰ期临床研究

《Clinical and Translational Science》：A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 1 Study of Adiponectin Agonist (PEG)-BHD1028 in People With Insulin Resistance

　　

摘要：低血清脂联素(adiponectin)水平可能参与胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)的发生。本研究为首次人体(first-in-human)试验，评估皮下注射脂联素受体激动剂(PEG)-BHD1028在胰岛素抵抗受试者中的安全性与活性。纳入体重指数(BMI)≥27 kg/m2、稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)≥1.8、糖化血红蛋白(HbA1c)＜6.5%的成人，分别进入单剂量递增(SAD，4、8、16、32和64 μg/kg)和多剂量递增(MAD，8、16和32 μg/kg每日一次(QD)，连续28天)队列。每个队列8例受试者，其中2例接受安慰剂。于第?1天和第28天进行混合餐耐量试验(MMTT)，计算胰岛素原C肽(insulin C-peptide)、胰岛素(insulin)及葡萄糖(glucose)的曲线下面积(AUC)。定期测量体重、甘油三酯(triglycerides)及炎症标志物。组间变化采用Kruskal–Wallis检验(MMTT参数)和广义估计方程(GEE)分析。MAD队列平均年龄为49岁，平均BMI 32 kg/m2，基线HOMA-IR 3.8，女性占42%。(PEG)-BHD1028组轻至中度胃肠道不良事件发生率50%，安慰剂组33%，无受试者退出。药物暴露量(drug exposure)与剂量成正比。MMTT中胰岛素C肽AUC变化率：安慰剂组+25%，(PEG)-BHD1028 8、16、32 μg/kg组分别为?63%、+24%、+2%(p＜0.001)。胰岛素AUC亦呈降低趋势(p＝0.116)，以8 μg/kg组变化最显著。各组间体重、甘油三酯及炎症标志物无一致性差异。(PEG)-BHD1028耐受性良好，暴露量呈剂量依赖性增加；MMTT中胰岛素C肽及胰岛素的变化支持其进一步开发。

研究背景与目的

肥胖与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是全球重大公共卫生问题，现有药物尚不能完全满足临床需求。脂联素(adiponectin)是由脂肪细胞分泌、具有降糖、抗炎、改善胰岛素敏感性及心脏保护作用的激素，通过与脂联素受体1(AdipoR1)和脂联素受体2(AdipoR2)结合激活AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)、乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase, ACC)及过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor α, PPARα)通路，促进脂肪酸氧化、减少脂质沉积并改善胰岛素信号传导。肥胖及T2DM人群循环脂联素水平降低，动物实验及遗传学证据均支持脂联素系统在代谢调控中的作用，但目前尚无获批的系统性脂联素受体激动剂药物。(PEG)-BHD1028系由15氨基酸脂联素受体激动肽BHD1028偶联5000 Da聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)修饰而成，临床前db/db小鼠实验显示其可降低空腹血糖并改善糖耐量。本研究为首次人体Ⅰ期临床试验，旨在评估(PEG)-BHD1028在胰岛素抵抗但非糖尿病人群中的安全性、耐受性、药代动力学(pharmacokinetics, PK)及药效学(pharmacodynamics, PD)特征，验证其靶器官效应，为后续开发提供依据。论文发表于《Clinical and Translational Science》。

主要关键技术方法

本研究为在单一临床研究中心开展的双盲、随机、安慰剂对照、单剂量递增(SAD)与多剂量递增(MAD)Ⅰ期试验。SAD部分设4、8、16、32、64 μg/kg五个皮下注射剂量组；MAD部分设8、16、32 μg/kg每日一次皮下注射、连续28天三个剂量组。每队列共8例，6例给予(PEG)-BHD1028，2例给予安慰剂；MAD部分先行哨兵受试者安全性评估后再完成其余入组。受试者为18–75岁、BMI≥27 kg/m²、HOMA-IR≥1.8、HbA1c＜6.5%且无非糖尿病史者。主要安全性终点为不良事件(AE)及生命体征、实验室检查、心电图监测；PK终点检测血浆(PEG)-BHD1028浓度并行非房室模型分析；PD终点为第?1天与第28天混合餐耐量试验(MMTT)中胰岛素C肽、胰岛素及葡萄糖曲线下面积(AUC)的百分比变化，以及HOMA-IR、空腹血糖、血脂、体重和炎症标志物的变化。MMTT参数组间比较采用Kruskal–Wallis检验，其余PD参数采用广义估计方程(GEE)分析，并进行剔除离群的敏感性分析。

研究结果

3.1 Baseline Characteristics（基线特征）

多剂量递增(MAD)部分共24例受试者纳入分析，各剂量组及合并安慰剂组基线均衡可比。整体人群平均年龄约49岁，女性占42%，平均BMI 32 kg/m²，平均基线HOMA-IR 3.8，种族构成以黑人和白人为主。单剂量递增(SAD)部分基线特征与之相似。

3.2 Safety（安全性）

单剂量递增部分未见具有临床意义的治疗 emergent 不良事件(TEAE)。MAD部分共19例(79%)报告至少1例TEAE，(PEG)-BHD1028各剂量组与安慰剂组发生率分别为83.3%、83.3%、83.3%和66.7%，药物相关TEAE分别为66.7%、83.3%、83.3%和66.7%。最常见不良事件为轻度胃肠功能紊乱（腹胀、便秘、消化不良、恶心）、全身性及注射部位反应（疲劳、注射部位疼痛/反应）及神经系统症状（头痛、嗜睡），胃肠不良反应多见于(PEG)-BHD1028组但均为轻症且无人退出。1例出现严重不良事件——中性粒细胞计数下降，经评估为Duffy-null相关先天性中性粒细胞减少，自行恢复且与研究药物无关。生命体征、临床实验室检查及12导联心电图在各组间无具有临床意义的差异。

3.3 PK and PD Endpoints（药代动力学与药效学终点）

SAD与MAD部分血浆(PEG)-BHD1028的峰浓度(C_max)和末端消除段AUC(AUC_last)均随给药剂量成比例升高，重复给药后未见明显蓄积。32 μg/kg剂量下SAD与MAD的C_max和AUC_last相近，但重复给药后半衰期延长（约12小时 vs. 单次给药约4小时）。

MMTT检测显示，MAD部分安慰剂组胰岛素C肽AUC较基线升高+25.46%，而(PEG)-BHD1028 8、16、32 μg/kg组分别变化?63.04%、+24%、+2%，组间差异具统计学显著性(p＜0.001)，且8 μg/kg组中5/6受试者呈明确C肽AUC下降。胰岛素AUC变化与之趋势一致，8 μg/kg组下降?18.92%（安慰剂组+1.09%），组间比较p＝0.116。血糖AUC绝对值变化微小，各剂量组无低血糖或具有临床意义的餐后高血糖。HOMA-IR百分比变化：安慰剂+21%，8 μg/kg组?39%，16 μg/kg组+74%，32 μg/kg组+21%，8 μg/kg组改善最为明显。体重、甘油三酯、血清脂联素及炎症标志物在GEE模型中各组间未检出一致性差异。

讨论与结论总结

本研究是首个评估全身性给予脂联素受体激动剂的人体临床试验。(PEG)-BHD1028在4–64 μg/kg单剂及8–32 μg/kg每日一次连用28天范围内安全、耐受良好，PK呈剂量比例性暴露，重复给药后半衰期延长但无明显蓄积。在MAD部分，8 μg/kg剂量下MMTT胰岛素C肽AUC较安慰剂显著降低（?63% vs. +25%，p＜0.001），胰岛素AUC亦呈下降趋势，HOMA-IR改善最明显，提示该药可降低β细胞负荷、改善胰岛素抵抗，与临床前db/db小鼠模型中通过改善胰岛素敏感性而非刺激胰岛素分泌的机制相符。研究中选用胰岛素C肽而非胰岛素或血糖作为核心PD指标，因C肽肝脏提取极少、半衰期更长、变异性更小，能更可靠反映β细胞实际分泌量；血糖在正常人中受严密调控故变化幅度有限，与预期生理关系一致。本研究发现8 μg/kg即产生最显著PD效应，高于此剂量效应未进一步增强，研究者推测可能存在受体下调（如通过基质相互作用分子1，STIM1）或存在最佳效量窗，但因样本量小尚不能定论。研究局限性包括各队列样本量较小、部分炎症标志物因检测下限不适于相对健康人群而未获有效读数、部分MMTT参数百分比变化在基线近零值时波动大（不影响基于秩次的Kruskal–Wallis检验结果）。总体而言，(PEG)-BHD1028短期给药安全性可接受，PK/PD特征支持其靶向活性，值得在T2DM及其他脂联素通路相关疾病人群中进一步开展长期疗效与安全性评价。