综述：基于机制的多药联用作为药物重定位策略：D-环丝氨酸与鲁拉西酮的案例

《Clinical and Translational Science》：Mechanism-Based Polypharmacy as a Repurposing Strategy: The Case of D-Cycloserine and Lurasidone

　　

现代精神科治疗常需多药联用，但联合用药方案存在代谢负担与药物相互作用的显著风险。围绕理想药理特性设计的、基于机制的合理化药物联用正获得越来越多的关注与临床认可，而非依赖试错模式。D-环丝氨酸（D-cycloserine, DCS）的重定位是该转变的典型案例。DCS是D-丙氨酸的类似物，最初作为抗生素开发，但因易诱发幻觉等精神病性症状而未广泛应用。近年研究发现DCS具有多功能药理作用，可对N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体产生双向调节：低剂量（50–100 mg）时作为部分激动剂增强突触可塑性，高剂量（>500 mg）时则发挥功能性拮抗剂作用。NRX-101是高剂量DCS与第二代抗精神病药鲁拉西酮（lurasidone）的固定剂量复方制剂，目前正在临床试验中用于评估其治疗伴急性自杀倾向的双相抑郁的疗效。该组合中鲁拉西酮可抵消DCS的精神病性不良反应，同时支持DCS重新用于多重耐药尿路感染的治疗。因此NRX-101是基于机制的合理化多药联用的典型案例，其互补的药理特性拓展了看似无关适应症的诊疗可能性。更广泛而言，基于机制的合理化多药联用或可推动曾被弃用的化合物重新应用于难治性精神与躯体疾病。

1 从偶然多药联用到理性多药联用的演变

现代精神科实践中，多药联用即同时使用两种及以上精神类药物已十分普遍。尽管指南推荐首选单药治疗，但难治性精神障碍的管理常需联合策略。多药联用的流行率因地域与临床场景存在差异，一项住院研究显示半数患者可能接受超过一种精神类药物治疗。自1974年至1995年，住院精神科单元出院时处方三种及以上药物的比例从5%大幅升至40%，这一增长既源于可选药物种类增多，也反映了现有单药治疗难以实现多数精神障碍的完全缓解。以双相障碍为例，锂盐联合丙戊酸盐用于躁狂预防在临床广泛使用，但此类维持期多药联用的循证依据并不充分。多类别多药联用带来了大部分联用风险，包括药物代谢改变、校正QT间期（QTc）延长及代谢负担。尽管多药联用的风险已被处方者与研究者熟知，但通过有意的机制配对可找到理性发展路径。已有多个此类联合制剂获批上市，精神科领域的代表包括KarXT（占诺美林/曲司氯铵）、Auvelity（右美沙芬/安非他酮）、Symbyax（氟西汀/奥氮平）及Lybalvi（奥氮平/沙米多芬）。

因此需要建立框架区分基于经验证据或个案经验的处方与基于机制的联合治疗。理性多药联用以协同机制为核心，使两药合用的疗效和/或耐受性优于任一单药。D-环丝氨酸的重定位是该转化理念的典型实践。DCS最初作为抗生素开发，现已成为NMDA受体的强效调节剂。NRX-101即DCS与鲁拉西酮的固定剂量复方制剂，展示了如何通过理性多药联用解决特定临床问题，无论是多重耐药菌感染还是单药无法解决的难治性自杀倾向。本综述将系统阐述DCS的发现历程、临床适应症、限制使用的不良反应，以及通过理性多药联用实现其在抗菌与精神科领域重新应用的潜力。

2 D-环丝氨酸：环状类似物与受体调节剂

理解NRX-101的设计逻辑需首先掌握DCS的药理学特征。DCS是D-丙氨酸的环状类似物，通过抑制细菌细胞壁合成发挥作用，于20世纪50年代由三个独立团队从不同链霉菌属物种中分离，随后获批用于结核病治疗。重要的是DCS可穿透血脑屏障，并可作用于NMDA谷氨酸受体的甘氨酸结合位点，这一次要作用机制推动了其作为精神科药物的重新研究。

DCS的关键特征是剂量依赖性双向作用机制。低剂量（50–100 mg）时，DCS作为NMDA受体的部分激动剂，增强突触可塑性及长时程增强（long-term potentiation, LTP），这是学习与记忆的核心机制。该特性已被用于增效策略，即在暴露认知行为治疗（cognitive behavioral therapy, CBT）前给予DCS以促进消退学习。临床前研究表明DCS结合D-丝氨酸/甘氨酸结合位点，提高受体开放概率，从而促进钙内流及NMDA受体通路下游胞内二级信号级联，包括钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKII）和与突触可塑性相关的突触后膜蛋白。

高剂量（>500 mg）时DCS则作为NMDA受体的功能性拮抗剂，这一药理转换是其重定位用于心境障碍的关键。抑郁症的氯胺酮模型认为NMDA受体阻断可触发快速抗抑郁效应，高剂量DCS模拟了该拮抗作用，有望成为静脉氯胺酮的口服替代方案。

该剂量依赖性转换可能由NMDA受体亚基特异性介导。DCS对含GluN2C亚基的NMDA受体表现出“超激动剂”活性（效力为甘氨酸的200%），这类受体分布于前额叶皮层与海马的小清蛋白阳性中间神经元。与之相对，高剂量DCS在高内源性甘氨酸或D-丝氨酸占据条件下，可拮抗含GluN2B亚基的受体。GluN2B拮抗具有重要意义，其模拟了其他快速起效抗抑郁药的机制，但若管理不当可诱发精神病性症状。此外DCS在非中枢神经系统组织中下调病理性NMDA受体激活的潜力也被证实，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）合并抑郁的小鼠模型显示DCS可同时改善肺损伤与抑郁样行为，提示其对炎症与情绪的双重调控作用。综上DCS的药理作用随给药剂量及特定亚基相互作用呈现多模式特征。

3 D-环丝氨酸的重新应用：NRX-101用于尿路感染

随着抗菌药物耐药性上升，通过优化老抗生素来治疗感染成为研究热点，DCS亦被重新评估。DCS可穿透血脑屏障，而抗感染所需的高剂量会诱发精神科不良反应。NRX-101中鲁拉西酮作为5-羟色胺2A（5-HT_2A）与多巴胺D₂受体拮抗剂，可阻断DCS的中枢神经系统不良反应（如幻觉、焦虑、癫痫发作）。近期体外研究证实鲁拉西酮不干扰DCS的抗菌活性，NRX-101对多重耐药尿路病原体包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌与肺炎克雷伯菌均有效，且DCS在尿液中可达到高于这些病原体最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）的水平。一项Ⅱ期开放标签临床试验（NCT06128213）正在评估NRX-101治疗尿路感染的疗效，体外研究已证实复方制剂保留了DCS的抗菌特性。

DCS的神经精神不良反应机制可能与其作为吡哆醇（维生素B₆）拮抗剂有关，而吡哆醇是γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）合成的必要辅因子，因此DCS可能升高兴奋/抑制平衡，增加癫痫风险。吡哆醇补充是潜在的减风险策略，该方案已在异烟肼等其他抗结核药联用中使用。结合鲁拉西酮对5-HT_2A与D₂受体的阻断作用，NRX-101有望更适用于尿路感染的治疗。

4 NRX-101用于双相抑郁：多药药理学

NRX-101的开发为伴急性自杀倾向的重度双相抑郁提供了潜在治疗路径，这是精神科的重大未满足需求。静脉氯胺酮可快速缓解抑郁症状与自杀倾向，但效应短暂，常在数日内消退，且重复输注存在神经毒性与滥用潜在风险。新证据表明氯胺酮诱导治疗后序贯使用NRX-101可有效延长氯胺酮的抗抑郁效应，二者共享NMDA拮抗的药理学特性。

STABIL-B试验（NCT02974010）是一项多中心、随机、双盲Ⅱ期研究，纳入22例伴急性自杀倾向的重度双相抑郁患者，采用两阶段设计：患者先接受单次氯胺酮（或生理盐水）输注，随后随机分配至NRX-101组或鲁拉西酮单药组，每日两次给药持续6周。NRX-101组起始总日剂量为DCS 350 mg联合鲁拉西酮16.5 mg，可滴定至DCS 950 mg联合鲁拉西酮66 mg，之后可选择将DCS降至700–825 mg、鲁拉西酮降至33–49.5 mg；鲁拉西酮单药组起始总日剂量为16.5 mg，最高可增至132 mg。作为对照，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准的DCS用于结核病与尿路感染的日剂量为500–1000 mg，成人双相抑郁的鲁拉西酮推荐日剂量为20–120 mg。

STABIL-B研究中，采用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS）、哥伦比亚自杀严重程度评定量表（Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS）及临床总体印象-自杀严重程度量表（Clinical Global Impression of Severity of Suicidality Scale, CGI-SS）评估抑郁症状与自杀倾向。输注后第28天与第42天，三项量表的评分均呈NRX-101优于鲁拉西酮的趋势，仅末次观测结转（last observation carried forward, LOCF）分析达到p=0.05的统计学显著性（除第42天的MADRS评分在无LOCF分析时也已显著）。安全性数据也显示NRX-101较单用鲁拉西酮对静坐不能（鲁拉西酮的已知不良反应）有更有利的趋势，该临床观察与DCS可减轻抗精神病药所致运动不良反应的临床前发现一致。

尽管STABIL-B试验结果积极，但样本量严重不足，解读需谨慎，仍需更大规模研究验证。除静坐不能外，鲁拉西酮还存在第二代抗精神病药的典型风险，包括体重增加、镇静、帕金森综合征与迟发性运动障碍，长期试验应关注这些次要结局，尤其是长期治疗中较高剂量鲁拉西酮的安全性。

NMDA受体拮抗剂开发的重大障碍是奥尔尼病变（Olney's lesions，神经毒性空泡化）风险。为符合FDA指导原则，NRX-101完成了严格的临床前神经毒性测试。一项研究将NRX-101与已知的神经毒素MK-801（强效非竞争性NMDA受体拮抗剂）进行比较，大鼠给予超治疗剂量NRX-101（最高2000 mg/kg），无论是否预先使用氯胺酮，均未出现神经毒性或神经元坏死的组织学证据，这一结果为NRX-101进入FDA许可的研究性试验奠定了基础。除STABIL-B试验外，目前至少还有三项NRX-101用于精神科适应症的临床试验正在进行：NCT03395392（Ⅱ期）针对伴亚急性自杀意念的双相抑郁，NCT03396068（Ⅲ期）针对伴自杀意念的重度双相抑郁缓解期的维持治疗，NCT07227103（Ⅱ期）针对接受经颅磁刺激治疗的难治性抑郁成人患者，这些结果将决定NRX-101在精神健康领域的应用前景。

5 结论与未来方向

NRX-101的转化轨迹代表了从经验性或偶然性多药联用向策略性、基于机制的治疗选择的转变。DCS与鲁拉西酮的组合既解决了精神科药物开发中快速症状诱导与长期稳定之间的关键窗口期问题，也使DCS作为抗生素重新被考量。NRX-101在难治性自杀倾向与多重耐药感染中的初步成功表明，神经精神药理学与全身药理学的传统边界正日益模糊，同时也强调需要更大样本量与更长随访周期的研究，以明确是否存在具有临床意义的疗效。

NRX-101的开发凸显了跨专科临床需求的融合：精神科医生的目标是维持NMDA介导的抗抑郁效应与突触可塑性，同时保护患者免受致精神病不良反应与静坐不能的影响；初级保健、泌尿外科与感染性疾病科的医生则旨在使用此前受限于神经精神毒性的抗生素治疗耐药病原体。二者的共同需求是实现DCS的治疗性暴露同时最小化中枢神经系统不良反应，这通过加入鲁拉西酮作为DCS诱导精神病性症状的药理学缓冲得以实现。

关于DCS介导的可塑性的双向性仍存在重要问题，尤其是在记忆编码与强化的背景下，关键不确定性包括如何预防对创伤后应激障碍等场景中负性体验的理论性强化。应对这些挑战可能需要新的精准工具，包括血清DCS水平的实时药代动力学监测，以及为优化个体患者治疗窗的预先行药物基因组学筛查。

更广泛而言，NRX-101表明，在特定机制伙伴的配伍下，曾被视为某场景中负担的药物可在另一场景中转化为资产。DCS不再被定义为神经毒性风险的化合物，而是被重构为神经可塑性调节剂，其效应可通过理性联合治疗塑造。这一范式鼓励重新审视那些因神经精神不良反应而被弃用的药物，通过设计联合策略约束不需要的精神活性，同时保留有益机制。

DCS从抗生素到神经毒性负担再到精准联合疗法组分的轨迹，是药物发现从单一药物开发向基于机制的联合用药转变的缩影。以往基于单一适应症被判定为成功或失败的药物，现在更多因其联合方案中的机制贡献被重新评估。因此NRX-101为跨学科、基于机制的药物研发提供了进一步证据，这需要不同专科临床医生与科学家的协作。随着精神科与其他医学领域的边界持续模糊，下一代疗法可能并非来自全新分子，而是来自对现有药物的重新组合方式。