链丝菌素对革兰氏阳性细菌的抗生素后效应主要源于其A型成分

《Microbial Pathogenesis》：The post antibiotic effect of streptogramins on Gram-positive bacteria primarily arises from the type A component

　　

Aya K. Sabbah|Brandon M. Thrope|Stephen G. Walker|Peter J. Tonge

美国纽约州石溪大学化学系药物作用高级研究中心

摘要

抗生素后效应（PAE）是指在停止使用抗生素后细菌生长延迟的现象，这对给药方案具有重要意义。某些类别的抗生素会产生PAE，其中包括链霉菌素类，这类抗生素由两种成分组成：A型和B型，它们分别结合在核糖体的不同位点上，共同抑制细菌生长。在本研究中，我们探讨了A型和B型链霉菌素（virginiamycin，简称VM1和VS1）对两种革兰氏阳性菌——Bacillus subtilis和Staphylococcus aureus的抗菌活性。与先前的研究结果一致，我们发现VM1和VS1联合使用表现出协同抗菌作用，这一效果通过最小抑菌浓度（MIC）得以体现。然而，VM1单独使用产生的PAE与VM1和VS1联合使用产生的PAE相似，而VS1单独使用仅产生了轻微的PAE。这些数据与普遍预期相反，即链霉菌素联合使用应同时降低MIC并延长PAE持续时间；这反映了在固定浓度下药物活性与时间依赖性活性之间的根本差异。

引言

抗生素后效应（PAE）是指停止使用抗生素后细菌生长延迟的现象，它是抗菌作用的重要组成部分，直接影响给药剂量和频率。[1],[2],[3] 特别是那些能够产生PAE的抗生素（如氨基糖苷类和氟喹诺酮类），其使用频率较低，因此需要了解PAE的机制，并利用这些知识来制定更安全的给药方案。[4],[5],[6] 然而，PAE的机制目前仍不甚明了。本文重新探讨了链霉菌素在革兰氏阳性菌中引起的PAE现象。

链霉菌素由Streptomyces属产生，属于核糖体蛋白合成抑制剂类，该类还包括大环内酯类、林可酰胺类、氧唑烷酮类、苯酚类和普鲁罗霉素类。[7],[8],[9],[10] 链霉菌素由两种结构不同的化合物组成：A型多不饱和内酯和B型环状六肽，它们分别结合在细菌50S核糖体亚单位的相邻位点上。在链霉菌属细菌中，这两种成分的比例约为70:30。[11] 这类药物的代表是virginiamycin，由Streptomyces virginiae产生，包含A型和B型链霉菌素M1和S1（见图1）。此外，pristinamycin由Streptomyces pristinaespiralis产生，人们还开发了多种合成类似物以改善其理化性质，例如Synercid?（由半合成成分dalfopristin（A）和quinupristin（B）组成），以及NXL-103（由flopristin（A）和linopristin（B）组成）。A型链霉菌素与核糖体的结合会改变50S核糖体亚单位中23S RNA的A2062碱基构象，从而增强核糖体对B型链霉菌素的亲和力。[12],[13],[14] 虽然A型和B型成分本身具有抑菌作用，但它们联合使用时具有杀菌效果，因此能够协同抑制细菌生长。[12],[15]

章节摘录

细菌菌株和化合物

实验中使用的细菌包括革兰氏阳性菌Bacillus subtilis var niger（Bacillus atrophaeus ATCC 9372）和Staphylococcus aureus（ATCC 25923）。virginiamycin M1和S1购自MedChemExpress。virginiamycin M1、S1及其70:30比例的混合物（VM1:VS1）在二甲基亚砜（DMSO）中配制。

最小抑菌浓度（MIC）测定

最小抑菌浓度（MIC）是通过两倍系列肉汤稀释法进行抗生素敏感性测试确定的

结果

当细菌同时暴露于这两种抗生素时，其MIC值显著降低（见表1）。

具体来说，对于B. subtilis和S. aureus，VM1:VS1联合使用的MIC值分别为0.5 μg/mL和0.25 μg/mL，比单独使用VM1或VS1时低16-64倍。同样，对于B. subtilis和S. aureus，联合使用的MBC值分别为2 μg/mL和0.67 μg/mL，也降低了64倍。

讨论

作者贡献声明

Stephen G. Walker：项目监督与管理。Peter J. Tonge：撰写、审稿与编辑、验证、项目监督、方法学设计、数据管理、概念构思。Brandon M. Thrope：软件开发、数据分析、数据管理。Aya Sabbah：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、软件应用、方法学设计、实验设计、数据分析、概念构思。

透明度声明

作者声明没有利益冲突。

本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助（项目编号GM149297，资助对象为PJT）。AKS得到了石溪大学NY-CAPs IRACDA（项目编号K12-GM102778）项目的支持。

? 作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系/个人情况：本研究得到了美国国立卫生研究院的资助（详见手稿说明）。

本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助（项目编号GM149297，资助对象为PJT）。AKS得到了石溪大学NY-CAPs IRACDA（项目编号K12-GM102778）项目的支持。