《Molecular Genetics and Metabolism》：fNIRS insights into brain biomarkers of maple syrup urine disease (MSUD)
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枫糖尿症（MSUD）是一种通过新生儿筛查确诊的罕见遗传性疾病。监测依赖于已建立的生化生物标志物；然而，尽管代谢控制良好，神经发育结局仍存在变异。MSUD中的结构性神经影像学已识别出急性和慢性脑损伤，但这些方法对功能性脑生理学的洞察有限。近期的临床前研究通过功能
枫糖尿症（MSUD）是一种通过新生儿筛查确诊的罕见遗传性疾病。监测依赖于已建立的生化生物标志物；然而，尽管代谢控制良好，神经发育结局仍存在变异。MSUD中的结构性神经影像学已识别出急性和慢性脑损伤，但这些方法对功能性脑生理学的洞察有限。近期的临床前研究通过功能性近红外光谱（fNIRS）在MSUD小鼠模型中证实了静息态功能连接（resting-state functional connectivity）的改变，提示代谢失调直接影响皮层功能。本研究旨在将临床前fNIRS发现转化至人类MSUD患者，评估fNIRS采集的可行性并探索皮层血流动力学和功能指标。fNIRS数据在MSUD队列中成功获取，证明了该方法在该人群中的可行性。来自两个年龄组（<8岁和≥8岁）的参与者完成了与其年龄相适应的认知任务（分别为视频任务和N-back任务）。在语言和工作记忆范式中，两组均在额前区相对于顶叶和枕叶区域观察到更大的激活，反映了MSUD组和对照组中任务认知需求的共性。尽管血红蛋白（hemoglobin）浓度的组间差异提示MSUD患者皮层血流动力学存在潜在改变。虽然N-back任务表现在两组间大致相当，但血红蛋白浓度差异提示MSUD个体皮层血流动力学存在潜在改变。这些发现支持将fNIRS作为研究罕见代谢性疾病的实用辅助神经影像学手段，并为未来旨在识别疾病特异性功能生物标志物的纵向研究奠定基础。
本研究旨在探讨功能性近红外光谱（fNIRS）技术在枫糖尿症（MSUD）患者中的应用价值，以识别潜在的脑功能生物标志物。MSUD是一种由支链α-酮酸脱氢酶（BCKAD）复合物缺乏引起的先天性代谢缺陷，该复合物由BCKDHA、BCKDHB、DBT或DLD基因的双等位致病性变异导致，主要影响亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸等支链氨基酸（BCAAs）的分解代谢。该病在新生儿期即可通过筛查检出，临床表现为尿液、耳垢或汗液呈现枫糖浆气味，若不及时干预可进展为脑水肿、昏迷甚至死亡。尽管饮食控制和肝移植等治疗手段可改善预后，但现有生化标志物（如血浆BCAAs、尿支链α-酮酸及L-别异亮氨酸）主要反映全身代谢状况，与脑功能及神经认知结局缺乏直接相关性，因此亟需能够评估脑生理功能的补充性指标。
当前研究面临的核心问题在于：结构性神经影像技术（如MRI和弥散张量成像DTI）虽能检测MSUD相关的白质病变和脑水肿，却无法捕捉皮层功能生理状态的变化；脑电图（EEG）虽可发现代谢性脑病的电生理异常，但空间分辨率有限。在此背景下，研究人员提出将fNIRS这一非侵入性、便携式的神经影像技术应用于MSUD人群，以期填补功能性脑生物标志物领域的空白。fNIRS的工作原理是通过发射近红外光穿透颅骨，检测氧合血红蛋白（HbO）和脱氧血红蛋白（HbR）浓度的变化，间接反映脑激活状态和神经血管耦合功能。该技术具有较高的时间分辨率，且对运动伪噪相对不敏感，特别适用于儿童及青少年群体。此前Lavery等的研究已在小鼠MSUD模型中利用fNIRS观察到静息态功能连接的显著改变，提示代谢紊乱可直接破坏脑网络功能，但该技术在人类MSUD中的适用性尚未建立。
研究人员开展了此项可行性研究，旨在验证fNIRS采集在MSUD人群中的可操作性，并探索皮层血流动力学及功能测量指标。研究纳入了来自美国国家儿童医院（Children's National Hospital）的30名参与者，其中包含21名MSUD患者，年龄跨度涵盖儿童及青少年阶段。研究方案已获得机构审查委员会（IRB）批准，所有受试者均签署知情同意书。研究采用两个年龄分组设计（<8岁和≥8岁），分别完成适应性认知任务：低龄组进行视频语言任务，高龄组执行N-back工作记忆任务。通过分析任务相关皮层激活模式及血红蛋白浓度变化，研究人员比较了MSUD组与对照组的差异，并评估了fNIRS信号的质量与稳定性。
研究主要结果包括以下方面。在可行性方面，fNIRS数据在MSUD队列中成功采集，证实了该技术在这类罕见代谢性疾病人群中的应用潜力，为后续纵向研究奠定了方法学基础。在皮层激活模式方面，跨语言和工作的记忆任务范式，MSUD组和对照组均呈现出额前叶区域相对于顶叶和枕叶区域更强的激活特征，这一模式与任务涉及的认知加工需求相一致，提示MSUD患者保留了基本的任务相关神经激活拓扑结构。在血流动力学方面，研究观察到组间血红蛋白浓度存在差异，提示MSUD个体可能存在皮层血流动力学的改变；尽管N-back任务表现在两组间大致相当，但血流动力学参数的潜在差异表明，代谢控制状况可能以微妙方式影响脑功能生理，这种影响未必表现在行为层面。此外，语言任务条件下枕叶区域的激活，特别是在交际性语言情境下，可能反映了视觉信息加工相关的神经活动。
在讨论部分，研究人员阐述了本研究的临床转化意义与局限性。fNIRS作为一种实用且可重复的辅助神经影像手段，能够与现有生化标志物和结构性影像技术形成互补，有望识别出标准代谢监测无法捕捉的早期或细微神经生理改变。该研究实现了从临床前小鼠模型到人类MSUD的关键转化，支持将fNIRS衍生指标作为MSUD脑受累功能性生物标志物的未来方向。然而，当前研究存在样本量相对较小、横断面设计无法追踪纵向变化等局限，未来需开展大样本纵向研究以验证fNIRS指标与神经认知结局、代谢控制状态之间的关联，并探索其在治疗效果评估中的潜在应用。
研究结论部分指出：本研究证明了运用fNIRS调查MSUD个体任务相关皮层激活模式的可行性。在语言和工作记忆范式中，研究人员观察到额前区域相对于顶叶和枕叶区域存在更大激活，这与两组的任务认知需求相一致。语言任务期间枕叶激活，特别是在交际性情境下，很可能反映了视觉加工过程。这些发现支持将fNIRS作为研究罕见代谢性疾病的实用辅助神经影像手段，并为未来旨在识别疾病特异性功能生物标志物的纵向研究提供了基础。
