一种经过设计优化的工程细菌，用于提高治疗1型酪氨酸血症的疗效和安全性：一项多物种临床前研究

《Molecular Therapy》：A design-optimized engineered bacterium for enhanced efficacy and safety in treating tyrosinemia type 1: a multi-species preclinical study

　　

彭谷 | 赵云飞 | 胡佳佳 | 田玉光 | 赵玲燕 | 任静静 | 秦阳 | 李佳欣 | 何文豪 | 郭佳音 | 陈鹏

中国南方医科大学基础医学院蛋白质组学广东省重点实验室病理生理学系，广州，510515

摘要

遗传性酪氨酸血症1型（HT1）是一种由酪氨酸及其代谢物毒性积累引起的危及生命的代谢性疾病。虽然使用尼替西酮（NTBC）结合严格的饮食疗法可以改善病情，但这种方法会给患者带来终身的负担，并伴有严重的副作用以及保护效果不彻底的问题。在此，我们开发了一种经过优化设计的工程益生菌e-EcN-HT，并在多种动物模型中验证了其针对HT1的全面疗效和安全性，这些模型包括FAH^-/-小鼠、FAH^-/-兔和巴马小型猪。研究结果表明，e-EcN-HT不仅能够缓解FAH^-/-小鼠的多方面急性症状（如新生儿死亡和急性肝损伤），在与NTBC联合使用时还能改善慢性肝损伤。这种治疗效果在FAH^-/-兔模型中也得到了验证。此外，e-EcN-HT的给药能够促进口服给予的13C-酪氨酸的快速代谢，证实了其在猪体内的强效酪氨酸消耗作用。通过对小鼠和猪模型的全面安全性评估，发现e-EcN-HT具有良好的耐受性，未出现显著的不良反应、系统性扩散或对肠道微生物群的破坏。综上所述，我们的多物种临床前数据表明，工程细菌作为一种治疗HT1及其他代谢性疾病的可行策略具有巨大潜力。