《Nature Medicine》：Effects of SGLT2 inhibition on incident heart failure in carriers of cardiomyopathy-associated genetic variants
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钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium–glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂在心力衰竭（heart failure, HF）中的有益作用已得到充分证实，但SGLT2抑制是否对携带心肌病（cardiomyopathy, CMP）相
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium–glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂在心力衰竭（heart failure, HF）中的有益作用已得到充分证实，但SGLT2抑制是否对携带心肌病（cardiomyopathy, CMP）相关基因罕见变异者有益尚不明确。研究人员评估了DECLARE-TIMI 58随机试验的全外显子组测序数据，该试验将患有2型糖尿病且心血管风险增加的成年人随机分配至达格列净（dapagliflozin）或安慰剂治疗组。研究人员鉴定了高置信度心肌病基因中的致病性或可能致病性（pathogenic or likely pathogenic, P/LP）变异，并比较了此类变异携带者与非携带者之间SGLT2抑制对心力衰竭住院（hospitalization for HF, HHF）治疗效果的影响。在获得测序数据的12,685例患者中，121例携带心肌病变异（76例扩张型心肌病，25例肥厚型心肌病和25例致心律失常性心肌病）。在中位随访4.2年期间，达格列净降低HHF风险在携带者中（风险比[harzard ratio, HR] 0.18，95%置信区间[confidence interval, CI] 0.04–0.86）强于非携带者（HR 0.70，95% CI 0.57–0.86；交互作用P值=0.03）。绝对风险降低在携带者为13.0%，在非携带者为1.0%（交互作用P值=0.03）。大多数携带者不放（82%）无既往HF，在无既往HF的携带者中，达格列净治疗使HHF绝对风险降低12.8%，而非携带者降低0.6%（交互作用P值=0.01）。该队列中年龄较大且高风险的患者的研究结果提示，对于携带P/LP心肌病变异的个体，应尽早开始SGLT2抑制剂治疗以预防HF。这些结果需要在针对携带P/LP心肌病相关变异者的预防性HF治疗的前瞻性专门试验中加以证实。
心力衰竭（heart failure, HF）是一种与高发病率和死亡率相关的严重心血管疾病。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium–glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂如达格列净（dapagliflozin）已被证实可在整个左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）谱系中预防心力衰竭住院（hospitalization for HF, HHF）。在DECLARE-TIMI 58试验中，达格列净降低了患有2型糖尿病且伴有或高动脉粥样硬化性心血管（cardiovascular, CV）疾病风险患者的HHF发生率。
遗传性心肌病（cardiomyopathy, CMP）正日益被认为是导致HF的重要因素。这些疾病反映了心脏结构和节律异常的遗传易感性，导致HF和死亡风险增加。由于遗传性心肌病具有显著的遗传性，基因检测已成为这些疾病诊断途径中的关键步骤，欧洲和美国的专业指南对此有明确规定。致病性或可能致病性（pathogenic or likely pathogenic, P/LP）变异在心肌病患者中常见。此外，心肌病变异在普通人群中的估计患病率约为1%，包括无症状个体，这些人在未来有较高的心肌病遗传风险。
除了加强监测和随访外，识别心肌病变异的临床治疗意义，特别是在无症状个体中，仍不明确。随着对心肌病患者家庭成员的级联筛查以及因其他指征进行基因组测序时偶然发现的增加，这种情况越来越常见。SGLT2抑制剂治疗对无症状心肌病变异携带者是否有益尚不清楚。
研究人员在DECLARE-TIMI 58试验中检测了达格列净与安慰剂相比，在心肌病相关遗传变异携带者与非携带者中的治疗效果。
在12,685例符合遗传子研究条件的患者中，121例（1%）携带至少一个心肌病相关变异。变异携带者与非携带者的基线特征大体相似，但携带者既往HF（18.2% 对 9.8%，P=0.004）和醛固酮受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA）使用率（12.4% 对 4.7%，P<0.001）更高。在有心力衰竭病史的心肌病相关变异携带者中，MRA的使用率高于无病史者（40.9% 对 6.1%，P<0.001）。在LVEF可获得的参与者中，携带者的LVEF较低（51% 对 56%，P=0.002）。N末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP）水平在心肌病相关变异携带者中高于非携带者（299.6±625.2 pg·ml
?1 对 171±321.4 pg·ml
?1，P<0.001），而高敏心肌肌钙蛋白T（high-sensitivity cardiac troponin T, hs-TnT）则无差异（13.6±9.6 ng·l
?1 对 13.1±15.5 ng·l
?1，P=0.49）。心肌病相关变异携带者中有HF病史与无HF病史者的NT-proBNP水平也存在显著差异。
为确定携带罕见心肌病相关变异基因的预后价值，研究人员在安慰剂组中检测了携带者状态与HHF的关联。在DECLARE-TIMI 58总遗传队列中，中位随访4.2年结束时，389人发生HHF事件。在安慰剂组中，非携带者的HHF发生率为3.5%（221/6,291），心肌病相关变异携带者为16%（9/56），携带者的相对风险增加超过八倍（校正风险比[adjusted hazard ratio, aHR] 8.06，95% CI 4.09–15.89，P<0.001）。这一显著增加的风险在扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）变异携带者、TTN变异携带者和肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）变异携带者中保持一致。即使进一步校正基线NT-proBNP水平，心肌病相关变异携带者的相对风险仍是非携带者的七倍。
研究人员随后确定了达格列净在心肌病相关变异携带者与非携带者中的治疗效果。在总体遗传队列中，与安慰剂相比，达格列净治疗使HHF发生率降低32%。在心肌病变异携带者中，达格列净治疗使HHF发生风险降低82%，显著大于非携带者中观察到的30%风险降低。达格列净在心肌病相关变异患者中将HHF发生率从中位随访4.2年的16.1%降至3.1%，达到了非携带者的风险水平。这一13.0%的绝对风险降低（absolute risk reduction, ARR）显著大于非携带者中观察到的1.0%（交互作用P值=0.03），相应的需治疗人数（number needed to treat, NNT）仅为7.7（非携带者为100）。这些结果在DCM和HCM变异中总体一致，即使校正既往心肌梗死史和基线NT-proBNP值后仍然成立。
大多数心肌病相关变异携带者无HF病史（82%，99/121）。在安慰剂组中，12.8%无HF病史的携带者在试验期间发生HF，这代表与非携带者相比HHF发生率增加八倍。达格列净治疗缓解了这一高风险，分配至达格列净组的患者无一例发生新发HF。这一12.8%的ARR显著大于无HF非携带者中观察到的0.6%（交互作用P值=0.01）。而有HF病史的心肌病相关变异携带者风险数值上高于非携带者，但未达到统计学意义。非携带者的风险比为0.67，携带者为0.60；非携带者的绝对风险差异为4.1%，携带者为17.9%。
研究人员分析了DECLARE-TIMI 58试验中12,685例参与者的全外显子组，鉴定出121例心肌病相关变异携带者。安慰剂组中心肌病变异患者的新发HHF风险增加八倍。达格列净治疗降低了携带者和非携带者的HHF发生率，但携带者的获益更大。具体而言，携带者的相对风险降低是非携带者的2至3倍，ARR是10倍。此外，无基线HF的心肌病相关变异携带者显示出尤为显著的保护作用，提示早期启动SGLT2抑制剂可能有助于延缓或预防这一高风险人群的HF。
心肌病变异的预后意义已通过基于疾病的队列和基于人群的研究得到充分证实。例如，在西班牙的1,005例DCM队列中，P/LP罕见变异的存在与HF风险增加相关。英国生物样本库数据显示心肌病变异携带者患病率为2.6%，大多数携带者（95%）基线时无HF临床表现，但这些变异携带者未来被诊断为心肌病的可能性几乎是非携带者的六倍。本研究将这些发现扩展至临床试验队列，观察到携带者患病率为1%，其中大多数（80%）基线时无HF，但随后几年新发HHF风险显著增加，尽管携带者年龄较大（平均63岁）。
目前美国和欧洲指南建议，仅在强烈怀疑遗传病因或便于亲属级联筛查时进行基因检测。由于缺乏评估罕见心肌病变异对治疗获益影响的大型专门临床试验，基因检测的主要动机是风险分层、早期考虑植入式心律转复除颤器或家族级联筛查识别变异携带者。然而，如基于人群的研究和医疗队列所示，大多数心肌病相关变异携带者在基因诊断时无症状，导致对如何预防相关表型发展的不确定性。
本研究证实心肌病变异是可操作基因型，治疗管理可能受基因检测结果的指导。心肌病变异不仅使安慰剂治疗者的HF事件风险增加高达八倍，而且识别出从治疗中获益最大的患者。无论是相对风险降低（HHF减少82%）还是4.2年中位随访期内13%的绝对降低均是如此，结果需治疗人数因此降低一个数量级。尤为鼓舞的是，这种治疗获益似乎在基线无HF的个体中更大，提示SGLT2抑制可能成为心肌病变异且无临床HF或已知心肌病患者有效的HF预防策略。近期一项通过级联筛查发现的DCM变异携带者研究报告，11%的携带者在初始评估阴性后发展为DCM，进一步突显了预防性治疗在这一高风险人群中的潜力。这些初步发现共同提示，识别心肌病基因型可能有助于突出新发HF风险升高的个体。虽然目前仅为假设生成阶段，但这些数据勾勒了未来框架的可能轮廓，即基因检测可帮助指导靶向预防性HF治疗的使用。
HF预防策略的证据正在积累，DECLARE-TIMI 58试验等初步安全性研究帮助证明了SGLT2抑制剂对糖尿病患者新发HF的获益。Prevent-HF试验正在积极研究达格列净联合baxdrostat与达格列净单用在无既往HF糖尿病患者中预防新发HF的效果。随着进入HF预防治疗时代，需要在无糖尿病患者中进行更多试验。SELECT试验中，无糖尿病但体重增加且患有动脉粥样硬化性CV疾病的患者使用司美格鲁肽后HF风险显著降低。美国心脏协会最近的一份科学声明概述了预防性HF治疗的潜力，并强调无症状心肌病变异携带者是筛查和风险因素修饰的高风险人群。近期一项关于3,158例TTN截短变异相关DCM的研究显示，接受β受体阻滞剂治疗或肾素-血管紧张素系统阻断治疗者较少发展为显性DCM，但这些数据为观察性研究，未包含系统性裁定事件。
研究结果提示，遗传信息应与既定临床筛查策略和指南推荐的生物标志物一并考虑，而非取而代之。临床评估、必要时影像学检查和循环生物标志物仍是心肌病和HF风险评估的核心。本分析中，基线NT-proBNP校正并未实质性改变心肌病变异携带者状态与HF结局之间的关联，表明遗传风险捕获了单独生物标志物未能完全反映的信息。即便如此，遗传性心肌病变异不能取代表型评估，其作用需要与指南指导的筛查和管理一起进行前瞻性评估。
这些发现必须在研究设计的背景下解读。虽然该随机数据集能够评估罕见心肌病变异携带者状态与SGLT2抑制剂治疗之间的交互作用，但相对较少的携带者人数限制了按特定基因或形态学亚型进行亚组分析的效能。此外，由于这是2型糖尿病试验的事后分析，这些携带者的临床表现可能反映了遗传易感性和代谢合并症的综合作用，可能更倾向于HF表型，而非年轻、孤立心肌病队列中常见的致心律失常表现。未来针对变异携带者的前瞻性试验需要系统性筛查既往结构性心脏病，并精细裁定心律失常与HF诱因。
另一重要局限是缺乏系统性心脏影像学检查。DECLARE-TIMI 58未包含方案规定的超声心动图或心脏磁共振成像，无法评估遗传变异携带者的亚临床结构性或功能性心肌病。因此，无法确定观察到的HF结局差异反映的是无显性疾病时的遗传介导风险、早期但未识别的心肌病改变，还是已建立心肌异常的进展。未来研究中整合标准化影像学检查对于区分基因型相关风险与表型定义的疾病以及明确SGLT2抑制可能发挥最大作用的心肌病阶段至关重要。此外，由于试验纳入的是2型糖尿病和高CV风险患者，研究结果可能无法推广至无糖尿病或CV风险较低的人群。分析随访时间相对较短（中位4.2年），心肌病相关变异携带者的HF风险长期轨迹可能在更长时期内有所不同。最后，仅14%的参与者为非欧洲裔，研究结果可能不适用于所有种族。
在2型糖尿病且CV风险增加的患者中，心肌病相关变异携带者接受达格列净治疗时新发HF的降低更为显著。这些发现在无既往HF的个体中尤为突出，可能为评估更早启动SGLT2抑制剂治疗以预防或延缓HF发展提供参考。
