综述：发育性与癫痫性脑病患儿的认知及行为临床结局评估：问题与工具

《Epilepsia》：Cognitive and behavioral clinical outcome assessments in children with developmental and epileptic encephalopathies: Issues and instruments

　　

发育性与癫痫性脑病（developmental and epileptic encephalopathies, DEEs）患儿常面临认知与行为层面的挑战，其对生活质量的影响程度往往超过癫痫发作本身。随着治疗评估对非癫痫发作结局的需求日益凸显，基因组技术的进步已重塑了包括DEEs在内的罕见遗传性癫痫的诊断格局，为精准医疗开辟了新路径。药物再利用策略同样受到关注，即挖掘已在其他适应症中证实耐受性良好的药物用于DEEs治疗。鉴于DEEs的罕见性与异质性，创新性的试验设计与系统性前瞻性自然史数据收集至关重要。选择可靠、有效且具有临床意义的认知与行为结局测量工具，是临床试验与自然史研究的核心环节。当前常用的认知与适应性行为评估工具普遍存在地板效应，难以捕捉对患儿及其家庭具有临床意义的细微功能变化。因此，有必要探索更广泛的临床结局评估（clinical outcome assessments, COAs）范围及评分方法，以提升对变化的敏感度并适配罕见病人群。针对DEEs患儿的行为与情绪结局评估则更具挑战性，因为许多现有评估工具均是在无智力障碍的儿童群体中开发与验证的。为充分实现DEEs精准医疗的潜力，需要构建稳健的结局评估框架，纳入针对该人群设计、兼具敏感性、可靠性与临床意义的COAs。协调各方力量识别、调整现有测量工具或开发新型结局指标，是推动治疗策略真正改善DEEs患儿生活质量的关键。本文总结了DEEs试验选择结局测量工具时面临的各类问题，并评述了该人群认知与行为评估的常用工具。

1 引言

发育性与癫痫性脑病（DEEs）是一组以早发、常为药物难治性癫痫发作为特征，并伴有发育迟缓或倒退的严重癫痫综合征。发育损害由癫痫活动与潜在病因共同作用导致，引发显著的功能障碍。DEEs患儿除癫痫发作外，常合并认知功能受损、适应性行为缺陷，以及孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍等神经发育障碍相关行为与情绪问题，这些困难严重影响患儿健康相关生活质量，并为照护者与家庭成员带来沉重的情感、社会与经济负担。基因组技术的进步革新了癫痫诊断格局，为精准医疗提供了可能。精准医疗旨在靶向疾病底层机制优化治疗，同时兼顾患儿的生物、心理与社会文化整体背景。针对病因的治疗有望在控制癫痫发作的同时改善认知与行为结局。然而，同一基因内不同变异的功能差异，以及即使在单基因病组内也存在显著的表型异质性，使得治疗选择与疗效评估复杂化。因此，理解基因型-表型变异性对于指导选择合适的临床结局评估（COAs）至关重要。与此同时，药物再利用策略通过挖掘现有耐受性良好药物的潜在疗效，成为遗传性癫痫治疗的新方向。鉴于DEEs的罕见与异质性，自然史研究对临床试验就绪性至关重要，可提供疾病进程、表型变异性与长期轨迹信息，用于界定治疗效应的参照背景、制定入组标准并指导结局指标的选择。DEEs临床试验与自然史研究的核心挑战之一在于合适的结局指标选择。大多数DEEs缺乏特异性的认知与行为COAs。临床医生与照护者的参与已被广泛认可为COA开发与验证的必要环节，以确保工具在目标人群中的可靠性、效度与反应性，之后方可作为试验终点使用。当前已有多项研究致力于界定DEEs中具有临床意义的结局，包括探索照护者与临床医生对德拉韦综合征有意义变化的认知、评估SCN2A相关障碍适应性行为的替代评分方法，以及分析CDKL5缺乏症障碍的适应行为与神经发育轨迹等。另有研究评估了DEEs中常用认知与行为测量工具的效度、敏感度与可解释性问题。尽管COAs在临床试验与自然史研究中具有重要地位，但目前仍缺乏对DEEs患儿认知与行为COAs相关问题与工具的系统性综述。本文重点讨论DEEs患儿认知与行为结局评估的方法学与解释学挑战，评述当前使用的评估工具，并探讨其在临床试验与自然史研究中选择与报告认知及行为COAs时的启示。本文主要关注认知与行为结局，但需注意，在评估低龄或伴中重度智力障碍的DEEs患儿时，沟通、运动与社交困难常与认知评估交织，使得单纯分离认知能力变得困难，因此实际评估常需结合运动与沟通能力测量。

1.1 COA选择指导原则

目前已建立成熟的COA测量属性评价框架，如COSMIN（Consensus-Based Standards for the Selection of Health Status Measurement Instruments），其与美国食品药品监督管理局（FDA）的COA指南保持一致，强调效度、信度、反应度与可解释性在临床测量中的核心地位。应用于DEEs认知与行为结局指标选择的主要测量考量包括：效度要求工具准确测量预设构念，且内容适配目标人群；信度要求工具在临床状态稳定时在不同场景、评估者与时间点结果一致；敏感度要求工具能检测即使微小或亚领域的临床意义变化，并避免常见于重症DEEs患儿的地板效应；临床意义要求结局反映健康与功能的核心方面，并能衡量对患儿、家庭与临床医生重要的变化；可行性与可接受性要求工具在时间、成本与受试者负担方面具备可操作性；应纳入临床医生实施与照护者报告的双重结局，照护者视角的功能信息可补充临床认知评估；标准化与协调化要求评估实施标准化以支持跨研究比较与荟萃分析，协调不同DEEs、年龄与能力水平的COAs可提升试验效率与疗效比较；监管与利益相关方接受度要求所选COAs需获得监管机构、患者倡导团体及临床科研社区的认可。

1.2 DEEs认知与行为结局指标的工具选择与数据解读

大多数DEEs患儿存在智力障碍（intellectual disability, ID）。然而，多数认知评估工具的标准化常模样本极少纳入中重度ID儿童，导致标准认知工具不适用于中重度ID人群，产生地板效应，削弱标准分捕捉技能细微变化与纵向进展的能力。此外，现有工具常无法捕捉注意力、执行功能或语言等领域的微小但有临床意义的改善，使得“应答者”定义困难。标准化分数在DEEs中可能并非最优测量单位，相较于与典型发育人群比较，参考疾病特异性自然史数据进行解读更为适宜。此时，原始分、年龄当量或生长量表值（growth scale values, GSVs）等替代指标能更好地捕捉个体内发育轨迹与随时间推移的细微变化。实际操作层面，许多认知工具依赖言语、运动与注意力要求，并不适合DEEs患儿，常需使用面向更低年龄段儿童的工具进行超龄测试。类似地，多数行为与情绪评估工具缺乏适用于ID尤其是重度或极重度ID的常模数据，导致现有测量可能无法反映家庭高度重视且对临床试验相关的渐进性或特定领域变化。

1.3 DEEs认知与适应性行为COAs的评分与解读

除工具选择外，评分方法与结果解读同样关键。常用评估工具的评分体系各有特点：标准分便于跨测验与人群比较，但可能掩盖个体真实变化；原始分直接反映任务表现，利于追踪个体变化与识别倒退，但缺乏常模参照；GSVs可用于追踪个体发育进展，但不宜用于个体间比较；年龄当量（age equivalents, AEs）将表现转换为易于理解的发育年龄，但精度有限且不可跨工具比较。不同工具提供的评分选项存在差异，需根据研究目的审慎选择。

1.4 DEEs发育、认知与适应性行为评估工具

常用工具包括韦氏儿童智力量表第五版（WISC-V）、韦氏幼儿智力量表第四版（WPPSI-IV）、韦氏成人智力量表第四版（WAIS-IV），适用于2.6岁至成人，但存在明显地板效应，不适用于中重度ID；贝利婴儿与幼儿发育量表第四版（Bayley-IV）适用于0至42个月，需超龄用于大龄患儿；格里菲斯心理发展量表第三版（GSMD-III）与马伦早期学习量表（MSEL）适用于学龄前儿童，大龄患儿需超龄使用；文兰适应性行为量表第三版（VABS-III）、适应性行为评估系统第三版（ABAS-3）与发展剖面第四版（DP-4）为照护者报告工具，覆盖全年龄段，其中VABS-III标准分下限最低，为20分。

1.5 DEEs行为与情绪评估

行为与情绪问题是DEEs的常见共病，但广泛用于普通儿科人群的优势与困难问卷（SDQ）与儿童行为量表（CBCL）虽在轻度ID中具有一定适用性，却未针对中重度ID设计，易出现高估或低估行为问题，并存在诊断遮蔽风险。此外，这些工具中的攻击行为条目多假设为主动意图伤害，难以契合ID与DEEs患儿常见的因自我调节、沟通或感觉处理缺陷导致的行为失调。针对ID人群开发的工具更为适用，例如针对ID儿童与青少年的发展行为量表（DBC）、广泛用于ID群体的异常行为量表（ABC），以及专门评估自伤、刻板与攻击破坏行为的行问题量表（BPI）。在注意缺陷多动障碍与孤独症谱系障碍症状评估方面，标准筛查与诊断工具在重度ID人群中效度受限，而DBC与ABC中包含的相关亚量表因基于ID人群常模，更有可能敏感捕捉DEEs中的相关症状变化。

1.6 DEEs认知与适应性行为COAs替代评分方法的实践示例

替代评分策略可有效提升对有意义变化的敏感度。例如，在德拉韦综合征婴幼儿芬氟拉明研究中，使用格里菲斯量表的年龄当量成功展示了特定领域的稳定性或进步，避免了标准分下降造成的假性倒退误读；CDKL5缺乏症障碍的自然史研究采用VABS-III与Bayley-IV的GSVs，揭示了标准分无法显示的运动、接受性语言等域的技能获得；SCN2A临床试验准备项目引入目标达成量表（Goal Attainment Scaling, GAS），通过与照护者共同设定个体化、可观察的目标，克服了人群异质性与地板效应；另有研究通过混合方法明确照护者认定的有意义变化，强调微小功能进步对家庭的实际价值，这与FDA以患者为中心的药品开发（Patient-Focused Drug Development, PFDD）原则高度一致。文中案例展示了一名HUWE1致病性变异所致DEE患儿在干预后，VABS-II的原始分、年龄当量与GSVs均显示进步，而标准V分因地板效应保持不变，直观体现了替代评分的价值。

1.7 DEEs使用COAs的其他考量

人口统计学、文化与语言因素要求COAs在跨国试验中需考虑语言版本、文化适配性及不同背景照护者对“有意义变化”的解读差异。疾病阶段与严重程度会影响结局指标的性能，需根据入组人群特征选择适配工具。随访周期应足够长以捕捉变化，考虑到DEEs患儿常伴随癫痫发作波动、胃肠功能与睡眠问题影响评估结果，较短间隔难以识别真实变化，建议设置12个月以上随访期，以观测稳定化、微小功能增益或发育轨迹改变。共病感官与运动障碍会限制传统COA的效度，需采用适配策略降低运动与言语要求，避免低估认知潜能。确保COA施测质量与数据管理要求标准化培训、盲法评估、减少不必要的数据二分化，并预先规划缺失数据处理策略，如利用模拟方法制定缺失数据规则，通过灵活施测安排降低非发育性因素导致的变异。

2 讨论

传统标准分在DEEs认知变化测量中存在局限，原始分、GSVs与年龄当量等替代评分可提升敏感度，并将结局置于疾病自然史背景下解读，重点关注发育轨迹与速率而非与典型人群的比较。结合照护者视角与个体化终点可确保结局反映日常生活的临床意义，通过多方法三角验证可增强结果可解释性并符合PFDD指南要求。使用针对ID人群常模的工具可保障行为与情绪结局的有效性。临床与研究实践中应重视多方法、多信息来源评估，聚焦功能性与有意义的结局，优化直接评估的实施条件以减少干扰，保障施测与评分的一致性并支持照护者，同时在试验设计中预先规划缺失数据与变异性应对策略。

3 结论

DEEs自然史研究与临床试验中的认知及行为结局评估面临显著挑战。选择发育适配且敏感的测量工具，并精细规划评估流程以降低行为干扰与数据缺失风险至关重要。标准分常提供的信息有限甚至误导，应结合适宜的评分指标与定性信息进行综合解读。未来仍需进一步验证现有测量工具在DEEs人群中的性能，并建立非癫痫发作结局选择、解读与报告的一致标准，以促进不同研究间的可比性、可重复性与结果可解释性。