《Epilepsia》：Responsive stimulation of the thalamus for idiopathic generalized epilepsy: Results of the randomized controlled NAUTILUS trial through 18?months
编辑推荐：
本研究旨在评估丘脑反应性刺激作为辅助疗法治疗伴有全面性强直-阵挛发作（GTCS）的药物难治性特发性全面性癫痫（IGE）的安全性和有效性。NAUTILUS是一项前瞻性、多中心、单盲、随机假对照关键试验。纳入年龄≥12岁的药物难治性IGE患者，且基线3个月内≥2次
本研究旨在评估丘脑反应性刺激作为辅助疗法治疗伴有全面性强直-阵挛发作（GTCS）的药物难治性特发性全面性癫痫（IGE）的安全性和有效性。NAUTILUS是一项前瞻性、多中心、单盲、随机假对照关键试验。纳入年龄≥12岁的药物难治性IGE患者，且基线3个月内≥2次GTCS。研究将双侧深部电极置入丘脑中央中核（CM）。一个月后，患者被随机分配至Active组（反应性刺激，n=44）或Sham组（无刺激，n=43）。有效性评估期（EEP）从植入后3个月开始，持续至1年。当患者在EEP期间出现第二次GTCS后，其转为开放标签活性刺激。主要安全性终点为植入后84天内的严重不良设备相关事件（SADE）发生率。主要有效性终点为EEP期间至第二次GTCS的时间。其他终点包括任何全面性发作日的中位百分比变化、GTCS频率变化以及应答者率（RR）。在23个美国中心共87例患者接受植入。SADE发生率显著低于性能目标（6.9%，p<.0001），且对认知、情绪或睡眠无不良影响。预设主要有效性终点未达统计学显著性。然而，一项事后混合效应模型（考虑整个EEP天数）显示，原始randomized至Active组的患者GTCS减少幅度（61%）大于原始randomized至Sham组的患者（49%，p=.030）。18个月结局包括：GTCS中位减少76.8%，RR为62.5%，该时间点40%的患者无GTCS，任何全面性发作日的中位减少为77.8%。超过90%的患者和86%的医生报告改善（根据全球印象变化量表）。NAUTILUS是IGE领域首个随机对照神经调控试验。丘脑反应性刺激提供了具有临床意义且持久的痫性发作减少，并具有可接受的安全性，为药物难治性IGE提供了一种急需的治疗选择。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
特发性全面性癫痫（IGE）约占所有癫痫类型的15%–20%，以失神发作、肌阵挛发作和全面性强直-阵挛发作（GTCS）为特征，其中GTCS导致最大的伤害及癫痫猝死（SUDEP）风险。约20%–30%的IGE患者对药物治疗耐药。与药物难治性局灶性癫痫不同，药物难治性IGE患者的治疗选择极为有限：由于痫性发作起源于广泛神经网络，切除/离断手术及消融治疗并不适用，且其他神经调控疗法尚未被专门评估或获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。丘脑中央中核（CM）是全身性癫痫神经调控的潜在靶点，因其在丘脑-皮层环路中充当关键中继，这些环路参与IGE特征性棘慢波放电的产生与传播。早期开放标签研究显示，CM核团刺激可减少全面性发作。小样本反应性刺激（responsive stimulation）病例系列报道显示，在2年随访中痫性发作减少75%–99%，并伴随发作持续时间、严重程度改善及生活质量提升。反应性刺激相比于连续或占空比刺激范式具有理论优势，包括患者特异性检测算法、实时干预、减少总刺激暴露量以及可回顾颅内脑电图（iEEG）的检测事件数量和位置。RNS系统（NeuroPace）是一种反应性神经刺激器，已获FDA批准用于局灶性癫痫。NAUTILUS试验是首个针对药物难治性IGE的随机、假对照、关键性神经调控试验，旨在评估靶向CM核团的反应性刺激的安全性和有效性。
**研究内容与主要结论**
该研究为前瞻性、多中心、单盲、随机假对照关键试验，在美国23个癫痫中心实施。共纳入87例患者（年龄≥12岁，诊断明确的药物难治性IGE，基线3个月内≥2次GTCS），双侧深部电极置入CM核团。植入后1个月，患者按1:1随机分为Active组（刺激开启，n=44）和Sham组（刺激关闭，n=43）。有效性评估期（EEP）从植入后3个月持续至1年。患者在EEP期间出现第二次GTCS后（或其他过渡事件）可转至开放标签活性刺激。主要安全性终点为植入后84天严重不良设备相关事件（SADE）发生率；主要有效性终点为EEP期间至第二次GTCS的时间。研究发现：主要安全性终点达标，SADE率为6.9%（95%置信区间[CI]=2.9%–14.5%），远低于25%的性能目标（p<.0001）。预设的主要有效性终点（Cox比例风险模型分析）未显示两组间显著差异（风险比=0.895，p=0.675）。然而，一项事后混合效应模型（负二项方差结构）纳入所有EEP月的每月发作计数数据，结果显示原始Active组患者GTCS减少61%（95% CI=54%–67%），显著高于原始Sham组患者的49%（95% CI=40%–57%），相当于额外的23%减少（p=0.030）。在18个月开放标签随访期间，中位GTCS减少76.8%，应答者率（RR）为62.5%，40%的患者在该时间点无GTCS，所有其他全面性发作日的中位减少为77.8%。患者及医生全球印象变化量表显示超过90%的患者和86%的医生报告改善。研究还发现，无认知、情绪或睡眠的不良影响；SUDEP率为2.9/1000患者-年，低于药物难治性癫痫人群的预期率。该论文发表在《Epilepsia》上，其重要意义在于：NAUTILUS是IGE领域首个随机对照神经调控试验，证实丘脑反应性刺激可为药物难治性IGE提供临床意义且持久的痫性发作控制，且安全性可接受，填补了该疾病领域的重要治疗空白。
**主要技术方法**
研究人员采用前瞻性、多中心、单盲、随机、假对照关键试验设计，样本来源于美国23个癫痫中心的87例药物难治性IGE患者（年龄≥12岁）。关键设备为RNS System（NeuroPace）——一种可连续监测颅内脑电图（iEEG）并递送闭环电刺激的反应性神经刺激器。双侧深部电极靶向丘脑中央中核（CM）。通过基于患者特异性算法的检测模式识别异常电活动，并触发短脉冲电刺激。有效性评估采用时间-事件设计（至第二次GTCS时间）及事后混合效应模型分析。统计方法包括Cox比例风险模型、负二项混合效应模型、Wilcoxon符号秩检验及可靠变化指数（RCI）等。
**研究结果**
**安全性与耐受性**
主要安全性终点达标：植入后84天SADE率为6.9%（6/87例），上界CI远低于25%性能目标（p<.0001）。18个月随访中共发生9例SADE（涉及7例患者），包括植入部位侵蚀、头痛、感染、纤维化、慢性脑病、短暂颅内出血及短暂操作相关并发症（肺水肿、急性脑病）。所有SADE均获缓解（1例头痛和1例脑病在125天退出时持续）。无刺激相关严重不良事件（SAE）。SUDEP率为2.9/1000患者-年，低于手术候选者（9.3/1000）和抗癫痫药物（ASM）试验安慰剂组（6.1/1000）。认知、情绪和睡眠评估显示无不良影响：NIH Toolbox认知电池（Picture Vocabulary、Flanker Inhibitory Control、Picture Sequence Memory）评分稳定；贝克抑郁量表-II（BDI-II）均值维持在“无至轻微”抑郁范围（基线10.8，18个月12.2，p=0.41）；匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）显示睡眠质量未受负面影响，并呈改善趋势（p=0.46）。
**有效性**
预设主要有效性分析（Cox比例风险模型）未达显著性（至第二次GTCS中位时间：Active组76.0天 vs. Sham组67.0天，p=0.675）。事后混合效应模型（考虑每月发作计数）显示，原始Active组GTCS减少61%，显著优于原始Sham组49%（p=0.030），该效应在包括性别、既往迷走神经刺激（VNS）、年龄、发作类型、基线频率等敏感性分析中稳健。18个月开放标签结果：GTCS中位减少76.8%（所有3个月间隔p<0.001），62.5%应答率，40%无GTCS。任何全面性发作日中位减少77.8%（p<0.001）。失神发作日中位减少达100%（12个月起持续）；肌阵挛发作日中位减少达100%（15-18个月）。
**生活质量与全球印象**
患者报告生活质量无下降，部分领域（如Seizure Worry、Daily Activities）显著改善。18个月时，>90%患者报告改善（患者全球印象变化），86%医生报告改善（临床整体改善印象）。
**附加分析**
ASM变化分析显示多数患者（12个月79%，18个月59%）无临床意义ASM改变，且GTCS减少幅度与ASM变化无显著关联（p>0.05）。急救苯二氮卓类药物使用在刺激后降低44%（OR=0.56，p<0.001）。发作后恢复时间在前15个月显著改善（OR 0.38–0.54，p<0.001），发作持续时间在部分时段改善。痫性发作相关损伤率估计降低30%–34%（宽CI，未达统计学显著性）。
**讨论与结论**
研究讨论指出，预设主要有效性终点未达显著性可能归因于Cox比例风险模型的方法学局限性——该模型假设风险比恒定，而本研究中治疗效应随刺激持续时间增加而增强。事后混合效应模型通过利用1249个月度观察值（82例患者）而非单次时间-事件测量，提供了更高统计效能，并证实活性刺激的额外获益。研究人员强调，尽管存在假对照阶段持续时间有限、植入效应干扰、样本量限制等不足，但18个月的有效性结果（GTCS中位减少76.8%，62.5%应答率，40%无GTCS）以及失神和肌阵挛发作的接近100%中位减少具有高度临床意义。未观察到认知、情绪或睡眠不良影响，安全性良好。研究结论翻译如下：总之，NAUTILUS试验表明，RNS System丘脑反应性刺激对于药物难治性IGE是安全且有效的。该疗法提供了临床意义且持久的GTCS及伴其他全面性发作类型的发作日减少，具有可接受的安全性，未观察到对睡眠、认知或情绪的不良影响。这些结果确立了丘脑反应性神经调控作为药物难治性IGE患者的治疗选择，填补了癫痫治疗领域一个重要的未满足需求。
