《Epilepsia》：High-frequency oscillations after acute hemorrhagic traumatic brain injury: insights into posttraumatic epilepsy development
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摘要
目的
创伤性脑损伤（TBI）后创伤后癫痫（PTE）的发展可通过测量癫痫发生的生物标志物（即病理性高频振荡（pHFOs））来识别。pHFOs是有希望的候选标志物，但在临床环境中TBI后是否可早期检测仍不确定。本研究旨在确定急性TBI后第一周内，通过头皮和
摘要
目的
创伤性脑损伤（TBI）后创伤后癫痫（PTE）的发展可通过测量癫痫发生的生物标志物（即病理性高频振荡（pHFOs））来识别。pHFOs是有希望的候选标志物，但在临床环境中TBI后是否可早期检测仍不确定。本研究旨在确定急性TBI后第一周内，通过头皮和颅内脑电图（EEG）记录的pHFOs的发生率和位置，并确定pHFOs与晚发性创伤性发作（PTS）的关联。
方法
研究人员分析了来自多中心EpiBioS4Rx队列的35例急性出血性TBI患者（格拉斯哥昏迷量表评分=3–13）的连续EEG。自动pHFO检测后由独立专家验证。使用头皮和颅内EEG计算两种类型pHFO波纹（70–250 Hz）和快速波纹（250–500 Hz）的发生率。采用Firth逻辑回归模型估计pHFOs发生率与晚发性PTS发生之间的关联。
结果
35例患者中有16例（45.7%）出现晚发性PTS。经专家验证的头皮波纹在17例患者（48.6%）中观察到，而专家审查未确认任何快速波纹。波纹活动最常出现在额叶区域（13/17, 76.5%, p=.049, 95%置信区间[CI]=.50–.93），且在出血周围位置同样常见（13/17, 76.5%, p=.049, 95% CI=.50–.93）。在10例有颅内EEG的患者中，经验证的波纹出现在5例（50%）中，包括2例围挫伤条状电极中的2例。
意义
在重症监护室监测的急性出血性TBI危重患者中，头皮和颅内EEG可在伤后第一周内检测到pHFOs，展示了在真实临床环境中捕获这些信号的技术可行性。经验证的pHFOs最常出现在额叶和出血周围区域，与早期围损伤区过度兴奋一致。pHFOs似乎是围损伤区过度兴奋的基于机制的标志物。需要标准化、高采样率的EEG研究并针对性地覆盖围挫伤区域，以建立对晚发性PTS的预后性能。
**论文解读**
**研究背景、现存问题与研究意义**
创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是全球重大的健康负担，具有高死亡率和长期致残率。其并发症之一——创伤后癫痫（posttraumatic epilepsy, PTE）严重损害生活质量。PTE定义为TBI后7天以上出现的无诱因晚发性创伤性发作（late posttraumatic seizures, late PTS）。目前，识别哪些TBI幸存者会进展为PTE仍是迫切的临床目标，但尚无已获临床验证的生物标志物。病理性高频振荡（pathologic high-frequency oscillations, pHFOs）——包括波纹（ripples, 70–250 Hz）和快速波纹（fast ripples, 250–500 Hz）——在癫痫发生机制中已被广泛研究，动物模型提示其可能与PTE发展相关。然而，在急性临床环境中，人类TBI后是否可早期检测到pHFOs，及其与late PTS的关系，此前尚未被系统研究。鉴于此，研究人员开展了本研究，旨在评估急性出血性TBI患者伤后第一周内头皮和颅内脑电图（electroencephalography, EEG）记录pHFOs的可行性，并探索其与late PTS的关联。该研究发表于《Epilepsia》。
**主要关键技术与方法**
本研究为多中心纵向队列研究，基于EpiBioS4Rx研究。纳入35例急性出血性TBI患者（格拉斯哥昏迷量表[GCS]评分3–13，年龄6–100岁），均在伤后72小时内入组。研究人员对患者进行连续EEG（cEEG）监测，包括头皮电极（最低按10–20系统放置12个电极）和部分患者的颅内电极（深度或条状电极，其中2例条状电极置于围挫伤皮层）。EEG采样率≥500 Hz（波纹分析）或≥1000 Hz（快速波纹分析）。使用基于短时能量（short-time energy, STE）方法的RippleLab工具箱自动检测HFOs，经两名独立专家（K.K.进行初筛，后由三名专家R.J.S.、L.L.、K.K.组成的专家小组进行裁决）验证，仅将一致评定为“确定真实事件”的视为经验证的pHFOs。统计采用Firth逻辑回归，调整GCS评分，分析pHFOs发生率与late PTS的关联。
**研究结果**
**3 RESULTS**
通过头皮和颅内cEEG记录，研究人员在35例患者中检测到pHFOs，结果如下：
- **参与者特征与pHFOs检出率**：35例患者中16例（45.7%）出现late PTS，6例（17%）出现早期PTS。经专家验证的头皮波纹在17例（48.6%）患者中观察到，但无任何快速波纹通过专家审查。在10例有颅内EEG的患者中，5例（50%）存在经验证的波纹。
- **pHFOs的空间分布**：经验证的头皮波纹最常定位于额叶区域（13/17, 76.5%, p=.049, 95% CI=.50–.93）和出血周围区域（13/17, 76.5%, p=.049, 95% CI=.50–.93），表明pHFOs主要来源于围损伤区。
- **pHFOs与late PTS的关联**：在出现late PTS的16例患者中，9例（56.3%）显示经验证的波纹活动；而无late PTS的19例中，8例（42.1%）有波纹。但各组间每小时的波纹发生率无显著差异（p>.05）。在调整GCS的Firth逻辑回归中，自动检测的快速波纹总发生率与late PTS呈边际正相关（p=.028, OR=1.16, 95% CI=1.01–1.38），但经Benjamini-Hochberg错误发现率校正后未达显著性（q≈.056）；基于存在与否的二分法指标（中位数分割、初筛存在、验证存在）与late PTS无显著关联。
- **颅内EEG结果**：在颅内电极中，5例患者（50%）有验证波纹。值得注意的是，2例将条状电极置于围挫伤皮层的患者均出现验证波纹并随后发展为late PTS，而大多数深度电极置于影像学正常的组织，未检测到pHFOs。
**讨论与结论**
研究人员在讨论部分指出，本研究首次在人类急性出血性TBI中证明，头皮和颅内cEEG可在伤后第一周内检测到pHFOs，支持其在真实临床环境中的可行性。pHFOs主要集中于额叶和出血周围区域，与动物模型的围损伤区过度兴奋一致。然而，快速波纹未被专家验证，可能与ICU环境的高伪影负担、采样率限制（仅15例采样率>1000 Hz）以及电极覆盖范围不足（大多深度电极置于正常组织）有关。研究强调了pHFOs验证的重要性，并报告了从自动检测到专家验证的三级指标，以明确敏感性/特异性权衡。局限性包括样本量小、监测窗口可能过早、病变异质性及验证步骤的观察者间可靠性问题。
**研究结论**（翻译自原文“5 CONCLUSIONS”）：
据研究人员所知，这是首个在急性出血性TBI人类队列中研究pHFOs与晚发性PTS发展关系的研究。在本队列中，经验证的pHFOs最常出现在额叶和出血周围区域，提示这些区域可能在损伤后早期尤其容易发生过度兴奋。这些数据部分验证了关于人类TBI条件下癫痫发生过程中pHFOs的临床前观察结果。
