长春西汀附加治疗降低功能丧失性γ-氨基丁酸A型受体变异患者的癫痫发作频率并改善合并症

《Epilepsia》：Add-on treatment with vinpocetine reduces seizure frequency and improves comorbidities in patients with loss-of-function γ-aminobutyric acid type A receptor variants

　　

目的：半合成化合物长春西汀（vinpocetine）作为一种潜在精准医学药物，已引起关注，用于治疗由γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体基因功能丧失（LoF）变异引起的发育性癫痫性脑病。作为GABAA受体的正性变构调节剂，病例报告提示长春西汀可减少癫痫样活动和癫痫发作频率，同时改善GABAA受体相关癫痫患者的认知功能。在此，研究人员通过一项回顾性观察研究，评估另外七名患者对长春西汀的反应，以扩展这些观察结果。

方法：患者在2018年至2025年间于丹麦癫痫中心或国外开始长春西汀治疗。临床数据从医疗记录、癫痫日记和神经心理学评估中收集。使用电生理学研究调查长春西汀的调节效能。

结果：九名携带八种GABAA受体LoF变异的患者接受了长春西汀附加治疗。电生理学分析证实长春西汀在所测试的变异中具有剂量依赖性正向调节作用。六名中位年龄为15.5岁（范围=6–29岁）的患者继续治疗中位时间为24个月（范围=12–90），而三名患者因不良事件（AE）或缺乏疗效而停药。患者的功能水平范围从正常到中度智力残疾、精神科合并症和行为障碍。四名患者因癫痫未控制而开始长春西汀治疗。其中一名患者实现无癫痫发作，两名患者癫痫发作减少50%–55%。脑电图显示四名患者的棘波指数改善。六名患者在非癫痫因素方面有所改善，照护者报告一名患者攻击性减少且词汇量增加。长春西汀耐受性良好，仅报告轻微可逆的不良事件。

意义：辅助性长春西汀作为GABAA受体LoF变异患者的靶向治疗显示出前景，可降低癫痫发作频率并积极影响非癫痫因素，且仅报告轻微不良事件。长春西汀可能成为GABAA受体相关癫痫患者的安全有效疗法，这应在未来的N-of-1试验中进一步研究。

**论文解读文章**

**研究背景与目的**

γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体是哺乳动物大脑中主要的抑制性离子通道。编码GABAA受体多个亚基（α1–α5、β1–β3、γ2、δ）的基因中的错义变异可导致癫痫和神经发育障碍（如智力残疾[ID]、孤独症谱系障碍[ASD]和注意缺陷/多动障碍[ADHD]）。尽管携带GABAA受体功能丧失（LoF）变异的患者通常表现相对轻度的表型，但许多患者对一线抗癫痫药物（ASM）仍呈难治性；另一些患者可能不经历癫痫发作，但表现为神经发育迟缓，而针对这些症状的治疗选择有限。

半合成化合物长春西汀（vinpocetine）于1977年上市用于治疗脑血管疾病，随后被尝试用于多种神经系统疾病。关于长春西汀作为抗惊厥药作用的详细报道最早见于1986年，后续研究证实长春西汀抑制癫痫性皮层活动的效果优于某些ASM。2019年，长春西汀作为由LoF GABAA受体变异引起的癫痫的潜在精准医学药物进入视野。病例研究显示，附加性长春西汀可显著减少一名由GABRB3 LoF错义变异（Tyr302Cys）引起的Lennox–Gastaut综合征患者的癫痫样活动，并改善临床总体印象（CGI）评分；另一名携带GABRA1 LoF变异（Arg112Gln）的患者经附加性长春西汀治疗后实现无癫痫发作，并在社交行为和认知功能方面显著改善。药理学分析证实长春西汀是GABAA受体的正性变构调节剂，可能抵消LoF GABAA受体变异的功能后果。为评估长春西汀作为精准医学药物的可能性，研究人员开展了一项观察性回顾性研究，调查附加性长春西汀治疗在LoF GABAA受体变异患者中的临床反应。该研究论文发表在《Epilepsia》。

**主要关键技术方法**

研究人员在丹麦癫痫中心及国外（美国、乌拉圭、比利时）纳入9名患者（中位年龄15.5岁），所有患者均携带经电生理学验证的LoF GABAA受体错义变异。临床数据从医疗记录、癫痫日记和神经心理学评估中回顾性收集。使用非洲爪蟾卵母细胞表达系统，通过双电极电压钳电生理学记录分析长春西汀对七种变异受体的调节活性，计算其半数最大有效浓度（EC₅₀）和最大效能（E_max）。神经心理学评估包括认知功能（Wechsler量表或Bayley-IV）、适应性行为（Vineland适应性行为量表第三版[VABS-III]或适应性行为评估系统第三版[ABAS-3]）、执行功能（执行功能行为评定量表第二版[BRIEF-2]或学前版[BRIEF-P]）和生活质量（儿童癫痫生活质量问卷-55[QOLCE-55]）。脑电图（EEG）评估棘波指数（SWI）。

**研究结果**

**3.1 人口学与基线特征**：9名患者（3女6男）中位年龄15.5岁。所有患者均患有癫痫，中位癫痫发作起始年龄9.5个月。七名患者存在轻度至中度ID，八名存在合并症（ASD、攻击性、ADHD、焦虑、强迫症）。基线时，三名患者已无癫痫发作，六名患者经历每日至每年发作。患者中位使用2种ASM（包括迷走神经刺激器和生酮饮食）。

**3.2 长春西汀对变异受体的电生理学评估**：电生理学分析显示，所有变异受体均对长春西汀产生剂量依赖性正向调节反应。GABRB2 Y301C和GABRB3 Y302C变异对长春西汀的效力（EC₅₀）较野生型（WT）降低2–3倍，但其最大调节效能（E_max）增加4–5倍，表明长春西汀可增强这些变异受体的功能反应，甚至超过饱和GABA浓度下的最大激活水平。

**3.3 长春西汀治疗与癫痫相关结局**：9名患者中，3名因不良事件或缺乏疗效停药，6名继续治疗（中位24个月）。四名因未控制癫痫发作而开始长春西汀的患者，一名实现无癫痫发作（#1），两名发作减少50%–55%（#3、#6），一名无变化（#9）。EEG显示四名患者SWI改善，包括一名在丹麦癫痫中心治疗的患者（#1、#4、#6）和一名在国外治疗的患者（#8）。

**3.4 非癫痫相关结局**：神经心理学评估显示，在再次评估的四名患者中，三名认知能力维持或轻度提高，两名适应性行为改善，三名执行功能改善。生活质量评分在两名患者中有所提高。一名因严重行为障碍无法参与评估的患者，在治疗后照护者报告其行为僵化减少、攻击性降低、词汇量增加。一名在国外治疗的患者临床总体印象评分从4改善至2.5。

**3.5 耐受性与安全性**：长春西汀整体耐受性良好。三名患者出现不良事件，包括头痛、耳鸣、冲动性增加和易激惹；其中两名因此停药。随访期间未观察到血液学或心电图异常。血清ASM浓度分析显示，附加长春西汀后多种ASM的浓度-剂量（C/D）比值呈下降趋势，提示可能存在药物相互作用，但未明确建立药代动力学机制。

**讨论与结论**

本研究对9名患者进行回顾性分析，提供了关于GABAA受体LoF变异患者接受长春西汀治疗的最全面数据。四名未控制发作的患者中有三名发作频率显著降低（50%–100%），所有四名患者EEG痫样异常减少。九名患者中有六名在非癫痫因素方面获得改善，包括照护者定性描述或神经心理学量化评估。国外患者使用的非处方长春西汀制剂质量和剂量差异可能影响疗效，强调标准化制备的必要性。电生理学数据支持长春西汀可恢复LoF GABAA受体功能，提示其作为补偿机制的可能性。研究局限性包括回顾性设计、样本量小以及非盲法干预。结论：该回顾性观察研究显示，长春西汀可降低癫痫发作频率、改善SWI并提升非癫痫结局指标。当治疗个体化并密切监测时，长春西汀可能是GABAA受体LoF变异患者有前景的靶向疗法，但需进行随机对照临床试验以验证发现并建立最优治疗方案。