利用中心性度量进行痴呆症的早期检测

《Neuropsychologia》：Leveraging Centrality Metrics for the Early Detection of Dementias

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia, FTD）属于与功能性脑网络进行性破坏相关的神经退行性综合征。该初步研究评估了一组堆叠的静息态脑电图（electroencephalogram, EEG）衍生中心性度量能否表征AD、FTD及健康对照组间的功能性网络改变。研究纳入45名受试者的头皮EEG数据，包括15例AD、15例FTD和15名对照，采用19通道10–20系统导联进行分析。经标准化预处理后，为每位受试者构建功能连接网络，将19个EEG电极视为网络节点。计算了四项中心性度量：杠杆中心性（leverage centrality）、加权杠杆度量（weighted leverage measure）、介数中心性（betweenness centrality）和紧密中心性（closeness centrality）。从解剖区域、半球以及前–后–中央分区等层面评估组间差异，并应用Benjamini–Hochberg错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正。紧密中心性提供了经校正后最强的疾病相关功能网络改变证据，FDR显著的区域效应保留于额叶、枕叶和颞叶区域。半球分析显示双侧紧密中心性改变，尤以AD为著；而介数中心性则显示出AD相对于对照的左侧半球校正效应。多项度量在颞叶区域的结果与已知的AD和FTD改变模式在生物学上具有一致性，但经校正后仍部分属于探索性发现。基于杠杆的度量在FTD中与年龄呈强负相关，而介数中心性和紧密中心性则与简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）评分呈中度相关。EEG衍生的堆叠中心性分析可为表征AD和FTD中痴呆相关功能网络破坏提供有用的初步框架，其中紧密中心性显示出最强的经校正疾病相关网络改变证据。尚需更大规模、纵向及临床分层研究以验证其诊断、预后及疾病监测价值。

## 研究背景与问题

神经退行性痴呆已成为全球性重大健康问题，其中阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTD）是导致认知及社会功能严重受损的主要疾病类型。AD占所有痴呆病例的50%–70%，而FTD则占60岁前发病痴呆病例的50%。早期诊断至关重要，因治疗干预在疾病初期阶段最为有效。网络神经科学领域近年来迅速发展，图论方法被越来越多地用于分析和建模脑网络数据，以量化神经退行性疾病中复杂的网络属性变化。脑电图（EEG）作为一种非侵入性、相对经济、广泛可用且高时间分辨率的诊断工具，在检测神经退行性疾病方面展现出巨大潜力，尤其适用于重复测量和快速演变神经动态的研究。静息态EEG结合图论分析此前已揭示AD和FTD中功能性大尺度网络的拓扑学改变。然而，现有研究仍存在关键局限：多数研究集中于单一图论指标，缺乏对多种互补中心性度量的系统整合；此外，AD与FTD虽临床表现部分重叠，但其主导病理基质、区域易损性及大尺度网络组织存在差异，亟需能够捕捉这些差异化网络改变的多维度分析框架。基于此，研究人员开展了这项初步研究，旨在构建一个堆叠式EEG中心性分析框架，以表征和区分AD与FTD的功能网络破坏模式。

## 主要技术方法

本研究数据来源于Miltiadous等（2023年）公开发表的OpenNeuro数据库"AD、FTD和健康受试者常规头皮EEG数据集"。样本队列包括45名参与者，每组15人：AD组（平均年龄66.4±7.9岁，MMSE=17.75±4.5）、FTD组（平均年龄63.6±8.2岁，MMSE=22.17±8.22）及健康对照组（平均年龄67.9±5.4岁，MMSE=30）。采用19通道国际10–20系统（Fp1, Fp2, F7, F3, Fz, F4, F8, T3, C3, Cz, C4, T4, T5, P3, Pz, P4, T6, O1, O2）采集静息态闭眼EEG信号。主要技术流程包括：预处理阶段应用0.5–45 Hz Butterworth带通滤波，以A1和A2平均参考重建，采用阈值17个标准差的自动伪迹子空间重建算法（Artifact Subspace Reconstruction, ASR）去除伪迹，继而运用RunICA算法进行独立成分分析（Independent Component Analysis, ICA），并通过ICLabel分类器剔除眼动及下颌伪迹成分；功能连接矩阵构建采用相位滞后指数（Phase Lag Index, PLI）估计各电极对间的非零相位滞后关系，生成19×19加权功能连接矩阵；最后计算四项中心性度量——杠杆中心性、加权杠杆度量、介数中心性和紧密中心性，并运用单因素方差分析（Analysis of Variance, ANOVA）结合Benjamini–Hochberg FDR校正进行统计推断，同时开展Pearson相关分析考察中心性度量与年龄、性别及MMSE评分的关联。

## 研究结果

**区域比较分析**。在区域层面，紧密中心性显示出最为广泛的组间差异模式。单因素ANOVA结果表明，额叶（F=4.4621, p=0.01）、顶叶（F=4.6070, p=0.01）和枕叶（F=3.4070, p=0.04）存在显著组间差异，而颞叶差异未达显著（F=1.5720, p=0.22）。FDR校正后的成对比较进一步揭示：额叶区域AD低于对照（T=?6.6257, FDR p=0.0017）且FTD高于AD（T=4.9433, FDR p=0.0083）；枕叶区域AD低于对照（T=?16.3110, FDR p=0.0166）；颞叶区域FTD高于AD（T=3.6330, FDR p=0.0367）。介数中心性在颞叶区域未校正时显示AD与对照（T=?3.5512, p=0.0272）及对照与FTD间（T=3.2214, p=0.0391）存在差异，但FDR校正后均未保留。杠杆中心性及加权杠杆度量在未校正时颞叶区域AD与对照间有差异（T=3.51, p=0.01），校正后亦未保留（FDR p=0.16）。这些结果表明，在四项度量中，仅紧密中心性提供了经多重比较校正后稳健的疾病相关网络改变证据。

**半球比较分析**。紧密中心性在左半球（F=3.69, p=0.03）和右半球（F=3.77, p=0.03）均显示出显著组间差异。成对比较经FDR校正后，AD组在左、右半球紧密中心性均显著低于对照组（左：T=?4.2752, FDR p=0.0007；右：T=?8.3412, FDR p=0.000001）及FTD组（左：T=?3.8162, FDR p=0.0018；右：T=?4.1136, FDR p=0.0010）。介数中心性在左半球显示AD低于对照的校正效应（T=?3.1327, FDR p=0.04），右半球未校正差异未保留（FDR p=0.08）。杠杆及加权杠杆度量在半球层面未显示显著组间差异。这提示AD可能涉及双侧网络破坏，尤以紧密中心性改变为著。

**前–后–中央分区比较分析**。紧密中心性在前部（F=5.7325, FDR p=0.015）、后部（F=7.2173, FDR p=0.012）和中央（F=5.0271, FDR p=0.020）三个拓扑分区均显示出FDR校正显著的组间效应。成对比较揭示：前部区域AD低于对照及FTD；后部区域所有三组两两比较均显著；中央区域AD低于对照及FTD。介数中心性在三个分区均有显著总体效应（前部F=4.9874, FDR p=0.010；后部F=5.1837, FDR p=0.010；中央F=11.9645, FDR p=0.003），但FDR校正后的成对比较未识别特定诊断对比。杠杆及加权杠杆度量在前部（F=4.9244, FDR p=0.0294）和后部（F=6.8060, FDR p=0.0186）显示校正效应，中央区域则不显著。这进一步支持紧密中心性在捕获拓扑分布性功能网络改变方面最为一致。

**半球不对称性分析**。通过计算每个体内左右半球中心性得分差异的不对称指数，研究未发现任何中心性度量存在统计学显著的半球不对称性。各组内配对样本t检验结果均为阴性：紧密中心性（AD：T=0.26, p=0.70；FTD：T=0.71, p=0.48；对照：T=?0.36, p=0.71）、介数中心性（AD：T=0.64, p=0.52；FTD：T=1.23, p=0.23；对照：T=0.76, p=0.45）及杠杆度量（AD：T=0.42, p=0.52；FTD：T=0.27, p=0.61；对照：T=0.03, p=0.85）。这与AD通常表现为对称性萎缩的既往文献一致，但未能检测到FTD预期的显著不对称模式，可能受限于样本量、19通道导联分辨率或FTD组的临床异质性。

**临床相关性分析**。杠杆中心性和加权杠杆度量在FTD组与年龄呈强负相关（r=?0.78, p<0.001, FDR p=0.0030），与MMSE呈中度正相关（r=0.4386, p=0.01, FDR p=0.01529）。介数中心性和紧密中心性在整个队列中与MMSE呈中度正相关（介数：r=0.40, p=0.00768, FDR p=0.0230；紧密：r=0.40, p=0.0072, FDR p=0.0217）。电极水平的紧密中心性与MMSE相关性分析显示，AD组中F8（r=0.597, p=0.018）、F3（r=0.584, p=0.022）和Cz（r=0.547, p=0.034）等节点呈显著正相关，而FTD组无显著节点水平关联。

## 讨论与结论

本研究构建的堆叠式EEG中心性分析框架证明，多种互补中心性度量能够从不同维度捕捉神经退行性痴呆的功能网络破坏特征。在四项度量中，紧密中心性提供了最为稳健的疾病相关网络改变证据，在额叶、枕叶、颞叶区域以及双侧半球均显示出FDR校正后的显著效应，表明其在表征全局通信效率破坏方面具有独特优势。这一发现与既往支持脑网络拓扑改变参与AD和FTD病理生理过程的证据高度一致。

研究结论明确指出：EEG衍生网络中心性度量为表征AD和FTD中的功能网络改变提供了生物学上有意义的框架。通过应用杠杆中心性、加权杠杆度量、介数中心性和紧密中心性，该分析捕捉了节点影响力、枢纽组织和大尺度通信效率的互补维度。紧密中心性提供了最稳健的疾病相关网络改变校正后证据，额叶、枕叶和颞叶区域的参与者水平效应得以保留，提示全局通信效率的破坏可能特别有区分病理与健康网络状态的价值。半球分析进一步提示双侧改变，尤其以AD为著，支持痴呆相关网络破坏并非局限于孤立皮层区域而可能涉及分布式功能整合改变的观点。介数、杠杆及加权杠杆度量在颞叶区域的发现与颞叶系统参与记忆、语言、语义加工和社会情感功能的已知机制在生物学上具有一致性，但因部分颞叶效应未通过FDR校正，应视为探索性发现而非确定性颞叶生物标志物证据。临床相关性分析提示中心性度量可能提供补充于整体认知评估的信息，尤其是杠杆度量与FTD年龄的关联以及中心性与MMSE的中度关联，表明EEG网络指标可能反映功能脑组织中与临床相关的变异。然而，由于MMSE是源数据集中唯一可用的临床评分，且其捕获FTD相关行为、语言、执行和社会认知损害的能力有限，这些关联需谨慎解读。总体而言，本研究结果支持基于EEG的中心性分析作为研究神经退行性网络破坏的辅助性非侵入性方法的潜在价值，但尚不能视为即时诊断工具。样本量有限、19通道EEG导联、缺乏FTD分型信息以及多项分析的探索性质，均强调需要在更大规模、纵向及临床分层队列中进行验证。未来工作应整合更丰富的神经心理学评估、FTD分型分类、高密度EEG或多模态影像以及纵向随访，以确定基于中心性的网络度量能否可靠地贡献于痴呆的早期检测、鉴别诊断和疾病监测框架。