综述：支气管扩张症中非结核分枝杆菌（NTM）流行率的系统评价与荟萃分析

《New Microbes and New Infections》：Prevalence of nontuberculous mycobacteria in bronchiectasis: A systematic review and meta-analysis

　　

非结核分枝杆菌（NTM）是广泛分布于环境中的微生物，在引起呼吸道感染方面具有重要作用，尤其在非囊性纤维化支气管扩张症等非结核分枝杆菌病患者中。NTM已被认定为支气管扩张症的重要病原体之一。因此，本系统评价旨在探讨非典型分枝杆菌在支气管扩张症中的流行率。研究人员通过PubMed、Web of Science和Scopus等电子数据库进行文献检索，采用适当关键词检索后，依据PRISMA清单排除不符合标准的研究，对符合纳入标准的研究提取所需信息。结果显示，NTM和非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD）的总体流行率分别为0.158（95% CI：0.084, 0.276）和0.158（95% CI：0.067, 0.328）。纳入研究中检测了多种菌种或复合群，其中多数研究涉及鸟分枝杆菌复合群（MAC）。MAC的流行率最高（0.094，95% CI：0.045, 0.185），而堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii）的流行率最低（0.008，95% CI：0.005, 0.012）。本系统评价的结果表明，NTM特别是MAC作为支气管扩张症重要病原体的意义日益突出。

1. 引言

非结核分枝杆菌（NTM）是广泛存在于自然环境中的微生物，常见于土壤和水体等各种环境储库中，是潜在的感染来源。NTM偶尔可引起呼吸道疾病，尤其在免疫功能低下或患有基础肺疾病的人群中。环境被认为是NTM感染的主要储库，因为人际传播或人兽传播较为罕见。NTM在引起呼吸道感染方面具有重要作用，尤其在非囊性纤维化支气管扩张症（noncystic fibrosis bronchiectasis）等基础肺疾病患者中。在支气管扩张症患者中，痰培养中最常分离到的细菌种类包括流感嗜血杆菌（H. influenzae）、铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）、卡他莫拉菌（M. catarrhalis）和金黄色葡萄球菌（S. aureus）。NTM作为支气管扩张症的重要病原体之一，其文献报道的患病率为1%至18%。已从土壤和水体等环境样本中分离出多种菌种，包括鸟分枝杆菌（Mycobacterium avium）、偶然分枝杆菌（Mycobacterium fortuitum）和龟分枝杆菌（Mycobacterium chelonei）。引起NTM肺部感染最常见的细菌为脓肿分枝杆菌复合群（Mycobacterium abscessus complex）和鸟分枝杆菌复合群（Mycobacterium avium complex, MAC）。持续的脓肿分枝杆菌感染令人困扰，与肺功能显著下降相关，且其固有的高水平抗生素耐药性使得根除非常困难。随着诊断方法的进步，近年来鉴定出的NTM分离株数量不断增加。患有慢性肺部疾病的人群尤其易患NTM病。近几十年来，NTM在非囊性纤维化支气管扩张症（NCFB）中的临床意义日益受到重视，NTM肺部感染的报告数量呈上升趋势。支气管扩张症是一种以支气管不可逆扩张为特征的慢性肺部疾病，严重并发症包括慢性咳嗽伴咳痰、气流阻塞、呼吸困难和反复感染。初始事件常破坏支气管树的黏液纤毛清除功能，细菌定植损害纤毛功能并刺激免疫反应，加重肺损伤。尽管支气管扩张症与NTM肺病之间的关联已确立，但其潜在机制尚不清楚。NTM感染前可能发生支气管解剖结构改变。MAC破坏软骨和平滑肌被认为是导致支气管扩张症的原因，肉芽肿则提示慢性感染后的确立性疾病。由于免疫抑制等原因易患分枝杆菌病的人群数量正在增加。研究表明，支气管扩张症中NTM的患病率呈上升趋势，调查NTM种类及地理区域与支气管扩张症中NTM频率的关系至关重要。

2. 方法

2.1. 检索策略与文献筛选

研究者在Web of Science、Scopus和PubMed三大数据库中进行全面检索，使用"atypical Mycobacteria"、"nontuberculous Mycobacteria"、"NTM"和"bronchiectasis"等关键词，单独或组合使用"AND"和"OR"运算符。采用PRISMA诊断试验准确性清单评估检索到的文章，并通过Joanna Briggs Institute评分系统评价其质量。所有研究逐步筛选，首先审查标题和摘要，随后审阅全文。各数据库的具体检索策略，包括特定的布尔逻辑和字段标识符详见补充材料表S1。检索未纳入灰色文献、预印本服务器、临床试验注册库及手工参考文献列表筛查。

2.2. 纳入/排除标准

纳入标准包括：横断面研究和病例对照研究，且为关于"非结核分枝杆菌"与"支气管扩张症"的原创性文章。排除标准包括：队列研究、致编辑的信件、叙述性或系统性综述、缺乏适当数据的研究，以及非英文文章、会议摘要和学位论文。

2.3. 数据提取

从符合标准的文章中提取以下变量：第一作者、发表年份、国家、研究持续时间、女性百分比、男性百分比、吸烟状况、患者平均年龄、患者人数、对照人数、NTM病例数、NTM-PD病例数、分离菌种、NTM定义指南、检测方法、进一步鉴定方法和基因检测方法。

2.4. 数据分析

使用Comprehensive Meta-Analysis V2.2.064软件进行荟萃分析，评估NTM和NTM-PD病例的频率以及各种细菌种类的流行率。频率以95%置信区间（95% CI）表示，以提供结果精确度的估计。根据各参数研究间观察到的异质性水平，选择固定效应模型或随机效应模型。为探讨与地理差异相关的潜在异质性来源，按国家进行亚组分析。研究间异质性通过I²统计量量化，并通过Cochrane Q检验评估统计学意义。由于频率研究缺乏合适的发表偏倚评估方法，本研究未进行发表偏倚评估。所有分析中，p值小于0.05被视为统计学显著性的阈值。

3. 结果

3.1. 文献检索结果

数据库检索共发现1678篇研究，排除969篇重复文献后，剩余709篇中660篇因不符合纳入/排除标准被排除。经标题/摘要精确筛选后剩余49篇，全文阅读后剩余45篇。因31篇数据报告不充分被剔除，最终14篇论文纳入荟萃分析。

3.2. 一般资料

纳入本综述的首篇研究发表于2008年，此后研究数量增加，尤其是近年来。大多数研究来自中国（3项）、以色列（3项）、埃及（2项）和中国台湾（2项），德国、意大利、韩国和美国各1项。纳入病例包括不同性别、各年龄段及不同吸烟状况的个体。由于这些因素存在变异性，未进行统计评估其影响。NTM病例定义最常用的指南为美国胸科学会（ATS）指南（7项记录）、美国感染病学会（IDSA）指南（4项记录）和欧洲呼吸学会（ERS）指南（3项记录）。主要检测方法为细菌培养（12项研究）。仅3项研究进行了基因分析，检测基因包括16S rRNA、hsp65、rpoB和ITS。

3.3. NTM和NTM-PD在支气管扩张症患者中的频率

8项报告支气管扩张症患者或样本数及NTM分离株存在情况的研究纳入荟萃分析。结果显示，NTM总体流行率为0.158（95% CI：0.067, 0.328）。研究间存在显著异质性，Q值为252.6（p值：0.000），I²为97.23%。由于每个国家研究数量较少（1至2项），未按国家进行亚组分析。

8项报告NTM-PD病例的研究纳入荟萃分析以评估NTM-PD流行率。分析显示NTM-PD总体流行率为0.158（95% CI：0.084, 0.276）。研究间存在显著异质性，Q值为272.7（p值：0.000），I²为97.43%。

3.4. 支气管扩张症患者中各菌种频率

纳入研究中共检测了多种菌种或复合群，大多数研究涉及MAC（9项记录）、脓肿分枝杆菌/龟分枝杆菌（8项记录）、堪萨斯分枝杆菌（8项记录）、戈登分枝杆菌（4项记录）和偶然分枝杆菌（2项记录）。分析显示MAC频率最高（0.094，95% CI：0.045, 0.185），堪萨斯分枝杆菌频率最低（0.008，95% CI：0.005, 0.012）。

4. 讨论

目前，NTM感染的患病率在全球范围内呈上升趋势。患有支气管扩张症等肺部疾病的人群尤其易患此病。根据欧洲呼吸学会（ERS）和英国胸科学会（BTS）指南，支气管扩张症患者应进行NTM筛查。本研究全面审视了支气管扩张症患者中NTM感染的流行率，结果显示合并NTM流行率为0.158（95% CI：0.067-0.328），I²值较高（97.23%），反映出地理和其他因素导致的负担差异。相当比例的研究来自中国、以色列、埃及和中国台湾，这可能表明不同地区人群对NTM的环境暴露和/或诊断方法存在区域差异。

从支气管扩张症患者中分离出的最常见NTM菌种为MAC，流行率为0.094（95% CI：0.045-0.185）。相比之下，堪萨斯分枝杆菌等菌种频率低得多（0.008，95% CI：0.005-0.012），表明不同NTM菌种之间的致病潜力存在差异。这种变异可用各NTM菌种占据的不同生态位及其与宿主因素相互作用从而增加感染易感性的不同方式来解释。由于NTM可在土壤和水中存活，较高的暴露水平可能影响这些感染在支气管扩张症患者中的流行率。

本项全面的荟萃分析显示NTM和NTM-PD的总体发生率均为15.8%（95% CI：6.7%, 32.8%）。分析显示存在相当大的异质性，表现为较高的Q值和I²指数，表明尽管流行率估计值相似，但结果在不同研究间存在显著变异。这一发现与其他研究结果一致。例如，Zhou等在一项系统评价和荟萃分析中报告，全球成人非囊性纤维化支气管扩张症中NTM的患病率约为10%，揭示出主要受当地医疗系统和环境条件差异影响的显著地理差异。Chu等报道支气管扩张症患者中NTM患病率为9.3%，证实了高患病率，并强调方法和地理因素对患病率数据的影响。此外，Zhu等发现支气管扩张症患者中NTM的合并患病率为7.7%，突显了由于显著的区域异质性而难以就患病率达成共识。

本研究表明MAC是支气管扩张症患者中最常分离的菌种，这与先前将MAC认定为类似患者群体中NTM感染主要菌种的研究一致。特别是，Tan等在中国南方进行的研究中报告了MAC和脓肿分枝杆菌的显著比例。Zhou等也支持这一发现，将MAC确定为其研究人群中的优势亚种。

Máiz等报告了不同队列间NTM频率的差异，这可能归因于地理多样性或方法学差异等因素。此外，Schildknecht等的一项研究集中于老年支气管扩张症人群，证明较高年龄可能增加NTM易感性，这一观点与本分析纳入各年龄段参与者的结果一致。

本研究存在若干局限性：荟萃分析仅限于已发表的论文，增加了发表偏倚的可能性；研究间存在显著异质性，可能受人群多样性影响；患者的症状和并发症未得到充分说明。

5. 结论

总之，本系统评价的结果突出了NTM特别是MAC作为支气管扩张症重要病原体的意义日益突出。鉴于疾病的复杂性和众多进展因素，制定标准化诊断指南并提高临床意识势在必行。未来研究应考察NTM感染在支气管扩张症患者中的流行病学特征，以及其对不同人群肺健康、生活质量和治疗结局的影响。本综述的严谨性得益于全面的检索和数据收集。