壳聚糖/二氧化钛@多壁碳纳米管纳米复合水凝胶作为姜黄素递送的高效pH响应型药物递送系统

《Next Materials》：Chitosan/ titanium dioxide@ multiwalled carbon nanotube nanocomposite hydrogel as an efficient pH-responsive drug delivery system for curcumin delivery

　　

研究人员旨在开发一种壳聚糖（CS）基纳米复合载体，通过负载不同含量的二氧化钛@多壁碳纳米管（TiO₂@MWCNT）杂化纳米粒子，用于姜黄素（CUR）的控制释放。制备的壳聚糖/二氧化钛@多壁碳纳米管（CS/TiO₂@MWCNT，简称CTM）纳米复合材料的性能通过X射线衍射（XRD）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、扫描电子显微镜（SEM）和能量色散X射线光谱（EDX）等分析方法进行表征。药物释放实验在pH 2、4.6和7.2条件下完成。研究结果显示，在pH 2条件下，CUR从水凝胶中释放更为迅速。此外，将复合材料中MWCNT的含量从5%增加至15%，导致CUR从水凝胶中的释放速率下降。研究人员采用Box-Behnken设计（BBD）方法优化实验，方差分析（ANOVA）结果显示p < 0.05，表明参数具有显著性。药物释放机制通过多种动力学模型进行研究，结果表明Korsmeyer-Peppas模型最适合描述CUR从CTM中的释放行为。此外，MTT比色法检测结果证实了CTM@CUR对MCF-7乳腺癌细胞系具有持续药物释放特征。研究还揭示，具有最大CUR载药效率（91.7%）的CTM水凝胶比其他制备的载体表现出更优的性能。

该研究以乳腺癌治疗为背景展开，乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，约占所有新发癌症病例的25%。化疗作为癌症治疗的重要手段，涉及多种药物，其中姜黄素（CUR）因其抗癌、抗炎、抗氧化和抗菌等多种生物学活性而备受关注。然而，CUR存在水溶性差、快速降解以及人体组织中生物利用度低等缺陷，严重限制了其在食品和医药领域的应用。水凝胶作为三维亲水材料，具有多种功能基团，在药物递送领域展现出减少副作用、实现可持续性和控制释放等优势。天然多糖基水凝胶因其生物可降解性、生物相容性、可再生性和无毒性等特点，成为最具前景的药物载体策略之一。壳聚糖（CS）作为一种天然多糖，因其在酸性环境中的高溶解性、无毒性、亲水性、生物相容性和生物可降解性，已被广泛用于构建药物递送系统（DDS）。将CS与磁性材料如多壁碳纳米管（MWCNT）、氧化铁和氧化石墨烯（GO）等结合，可增强DDS的治疗效率。MWCNT因其高稳定性和高比表面积，能够负载大量药物并吸收辐射；二氧化钛（TiO₂）纳米粒子则因其高稳定性、低毒性和易于在生物体系中制备，在癌症治疗中得到广泛应用。尽管已有研究分别考察了TiO₂和MWCNT在CS改性中的性能，但尚未有研究评估二者在CS基DDS中的协同作用。基于此，研究人员开展了CS/TiO₂@MWCNT纳米复合材料的制备及其用于CUR控制释放的研究，论文发表于《Next Materials》。

该研究采用的关键技术方法包括：通过溶剂热法制备TiO₂@MWCNT杂化纳米粒子；将不同比例的杂化纳米粒子与壳聚糖醋酸溶液复合，经氢氧化钠中和、离心和干燥后获得CTM纳米复合水凝胶；运用XRD、FT-IR、SEM-EDX进行材料表征；采用响应面法（RSM）中的Box-Behnken设计（BBD）优化药物释放实验，并应用方差分析（ANOVA）评估参数显著性；通过UV-Vis光谱法测定药物浓度；采用零级、一级、Higuchi和Korsmeyer-Peppas等动力学模型分析药物释放机制；利用MTT比色法评估对MCF-7乳腺癌细胞系的细胞毒性。

**FT-IR分析结果**：通过对TiO₂、MWCNT、TM杂化材料、CS、CTM、CUR以及CUR负载CTM纳米复合水凝胶的FT-IR光谱进行分析，研究人员确认了各组分的特征吸收峰。CTM光谱中O-Ti键吸收峰移至较低波数614 cm^-1，表明TM与CS中的功能基团之间存在静电相互作用。CUR负载后，-OH峰展宽，-CO峰向低波数移动，表明CUR与水凝胶之间形成了氢键。

**XRD分析结果**：XRDPattern显示TiO₂为锐钛矿相，MWCNT呈现石墨结构的特征衍射峰，TM杂化材料同时包含MWCNT和TiO₂的衍射峰但强度降低，表明TM的形成。通过Scherrer方程计算，TiO₂和TM杂化的平均晶粒尺寸分别为21.64 nm和13.26 nm。CTM复合材料的XRD图谱中清晰呈现了MWCNT和TiO₂的衍射峰，表明TM杂化与CS基质之间形成了良好的连接。

**形貌学研究结果**：SEM-EDX分析显示TiO₂纳米粒子呈球形，粒径约22 nm。TM杂化材料中TiO₂纳米粒子在MWCNT表面均匀分布。CTM纳米复合水凝胶的EDX谱图中检测到钠元素，源于乙酸中和步骤。

**溶胀研究结果**：在pH 4.6和7.2条件下的溶胀实验表明，水凝胶具有pH敏感性。pH 7.2时的溶胀量高于pH 4.6，这是因为pH 4.6条件下-NH₂和-OH基团的质子化导致水凝胶链与水分子之间的排斥作用。随着MWCNT含量从5%增加至15%，溶胀量逐渐增大，这与MWCNT的亲水基团能够与水分子形成氢键有关。

**统计评估结果**：采用BBD方法优化实验，ANOVA结果显示F值为273.39，p < 0.05，表明响应与独立因素之间存在显著相关性。调整决定系数R²_adj为99%，表明所建议模型适用于考察药物释放。通过二次回归模型方程描述了各因素对CUR释放的影响。

**变量对药物释放的影响结果**：在pH 2至7.2范围内的释放研究表明，环境pH显著影响药物释放过程，药物释放速率随pH降低而增加，这是因为CS仅在酸性环境中溶解，因此酸性环境中的药物释放快于碱性环境。TiO₂的添加对药物释放影响不显著，而MWCNT的加入显著降低了释放速率，原因是增加了CTM纳米复合材料表面的羧基功能团体积和比表面积。残差分布图和正态概率图显示误差呈正态分布，实验数据与模型预测值吻合良好。

**药物负载与释放研究结果**：UV-Vis光谱测定显示CTM纳米复合水凝胶的载药效率（LE%）高达91.7%，这归因于药物与载体之间的静电相互作用、π-π堆积和氢键作用。随着MWCNT百分比增加，载药效率进一步提高，这与MWCNT的-COOH基团与CUR氧原子之间形成的π-π相互作用和氢键有关。与其他载体比较，CTM对CUR的载药效率具有竞争力。释放实验显示，纯CS水凝胶比纳米复合水凝胶释放更多药物；在pH 2和pH 4.6条件下CUR释放远快于pH 7.2，这与CS在酸性溶液中的溶解性以及碱性条件下CTM水凝胶与CUR之间更强的氢键作用有关。

**动力学研究结果**：通过Higuchi、零级、Korsmeyer-Peppas和一级四种动力学模型评估，Korsmeyer-Peppas模型的决定系数R²最高（0.9810），最能解释CUR的释放机制。释放指数n值小于0.5，表明药物释放由Fickian扩散机制控制。

**MTT比色法评估结果**：对MCF-7乳腺癌细胞系进行48小时培养后，CTM本身具有很低的细胞毒性。添加MWCNTs使抑癌能力比CT提高了12%。CUR负载于纳米载体后可降低癌细胞存活率，从纯CUR的63%降至44%。与CTM和纯CUR相比，载药水凝胶对癌细胞增殖具有显著的抑制作用。

**讨论与结论**：该研究成功制备并表征了TM纳米粒子，通过将TM与CS连接制备了纳米复合药物载体。相关分析结果验证了CS/TiO₂@MWCNT纳米复合材料的成功制备。CUR以91.7%的高效率负载于CS/TiO_{2@MWCNT中。释放实验表明，CS/TiO2@MWCNT在酸性环境（pH 4.6）下比碱性条件（pH 7.2）更能促进CUR释放。MWCNT含量从5%增加至15%导致CUR释放速率下降。细胞存活率显著降低。Fickian扩散模型控制了CUR从CS/TiO2@MWCNT载体中的释放机制。该研究表明，制备的水凝胶可用于DDS中的CUR给药。}