健脾化瘀汤通过抑制SIRT5调控的Nrf2激活及线粒体代谢重编程，从而抑制肝细胞癌的侵袭和转移

《Phytomedicine》：Jianpi Huayu Decoction suppresses hepatocellular carcinoma invasion and metastasis by inhibiting SIRT5-regulated Nrf2 activation and mitochondrial metabolic reprogramming

　　

赵希林|朱晓宇|陈新秋|刘世一|应冰|赵玉英|刘树伟|黄汉林|姚瑞伟|史汉倩|罗瑞|赖永恒|钟忠

摘要

背景

肝细胞癌（HCC）及其后续的肺转移是一个重大的临床挑战，目前可用的治疗选择有限。健脾化瘀汤（JPHYD）是一种基于我们临床实践经验制定的有效方剂，在抑制肿瘤转移和改善预后方面表现出显著疗效。

目的

本研究旨在评估JPHYD对抗HCC进展和转移的治疗潜力，并阐明其作用机制。

研究设计和方法

在HCCLM3异种移植模型中评估了JPHYD的抗肿瘤效果，在H22实验性肺转移模型中评估了其抗转移活性。通过蛋白质组学和网络药理学联合分析确定了关键分子靶点。在HCCLM3和HepG2细胞中进行了体外功能验证。通过共免疫沉淀和免疫荧光实验确认了JPHYD对SIRT5与Nrf2相互作用的调控作用。通过在HCCLM3和HepG2细胞中短暂转染SIRT5过表达质粒实现了功能拯救，并通过分子对接模拟验证了JPHYD的生物活性成分与目标蛋白之间的相互作用。

结果

JPHYD治疗显著抑制了原发性HCC肿瘤的生长，并在体内抑制了肺转移。蛋白质组学和功能分析表明，sirtuin 5（SIRT5）是JPHYD对抗HCC的关键功能靶点。JPHYD下调SIRT5的表达会损害氧化磷酸化（OXPHOS）过程并促进细胞凋亡，而分子对接实验证实了JPHYD衍生物与SIRT5的稳定结合。机制上，JPHYD破坏了SIRT5/Nrf2蛋白之间的相互作用，从而抑制了Nrf2的核转位及其下游抗氧化蛋白的表达。这导致活性氧（ROS）积累、线粒体功能障碍和ATP生成减少。重要的是，SIRT5过表达部分逆转了JPHYD的抗转移效果，突显了其在药物作用机制中的关键作用。

结论

我们的研究结果表明，JPHYD通过双重调节SIRT5/Nrf2信号通路有效抑制了HCC的生长和肺转移。这一作用同时引发了氧化应激并扰乱了线粒体的代谢重编程。因此，JPHYD为晚期HCC提供了一种有前景的多靶点治疗策略。