槲皮素通过调节支链氨基酸代谢来抑制BCAT1酶的活性，从而增强CD8+ T细胞的免疫功能，进而抑制结直肠癌的转移

《Phytomedicine》：Quercetin targets BCAT1 to potentiate CD8+ T cell immunity by rewiring branched-chain amino acid metabolism against colorectal cancer metastasis

　　

王楚毅|徐云星|丁鹏成|丁云海|郑良峰|李天一|程守亮|张晨|季飞月|刘晓江|陈凯|顾贵源|卢晓敏

摘要

结直肠癌（CRC）的转移是导致癌症相关死亡的主要原因，这凸显了针对免疫-代谢途径的疗法的必要性。在本研究中，我们发现槲皮素通过两种机制抑制CRC的进展：直接抑制肿瘤细胞的生长和迁移，同时系统性地增强CD8⁺ T细胞介导的免疫反应。在体外实验中，槲皮素显著抑制了CRC细胞的增殖、迁移和存活能力。在实验性的肺转移小鼠模型中，槲皮素增强了CD8⁺ T细胞的效应功能，表现为转移灶、血液和肿瘤引流淋巴结中Granzyme B、Perforin和IFN-γ的产生增加。代谢组学分析显示，槲皮素干预后支链氨基酸（BCAA）的代谢发生了显著变化。通过HERB数据库的筛选，我们确定了BCAA转氨酶1（BCAT1）作为潜在靶点，并通过分子对接和表面等离子共振（SPR）技术进行了验证。重要的是，口服亮氨酸与槲皮素的联合使用产生了协同效应，显著提升了CD8⁺ T细胞的细胞毒性，并大幅减少了肺转移负荷。综上所述，这些数据表明BCAT1是槲皮素的直接靶点，并揭示了由此产生的免疫代谢机制，该机制能够增强CD8⁺ T细胞的功能，为在晚期CRC中靶向这一途径提供了理论依据。