由Schiff碱和nifuroxazide衍生的八面体Fe(III)和四面体Ni(II)混合配体配合物：结构研究、密度泛函理论（DFT）反应性研究、FabH对接研究以及体外抗菌活性

《Polyhedron》：Octahedral Fe(III) and tetrahedral Ni(II) mixed-ligand complexes derived from Schiff base and nifuroxazide: Structural, DFT reactivity studies, FabH docking studies, and in vitro antimicrobial activity

　　

Hany M. Abd El-Lateef | Rashed M. Almuqbil | Mai M. Khalaf | Aly Abdou

沙特阿拉伯阿赫萨国王费萨尔大学科学学院化学系，邮编31982

摘要

病原细菌和真菌在水、土壤及环境循环中的持续传播对公共卫生以及环境和经济可行性构成了重大威胁。鉴于抗菌素耐药性的日益严重，基于Schiff碱化合物HL和硝呋唑NF，开发出了Fe(III)和Ni(II)混合金属螯合物FeLNF和NiLNF，以提高其生物活性。元素分析结果表明，这些金属与HL和NF成分的比例为1:1:1。摩尔电导率显示FeLNF为电解质（40.85 Ω?1 cm?1 mol?1），而NiLNF为非电解质（8.98 Ω?1 cm?1 mol?1）。磁矩研究表明Fe(III)呈低自旋八面体结构（1.65 BM），Ni(II)呈四面体结构（3.74 BM）。光谱学研究（UV、FT-IR和质谱分析）证实HL（双齿配体，含O和N）和NF（双齿配体，含C-O和N）与金属离子发生了结合。热重/差热分析表明该复合物具有较高的热稳定性且不含水分子。密度泛函理论（DFT）分析显示FeLNF和NiLNF的HOMO-LUMO能隙减小（分别为2.06 eV和2.67 eV），同时其亲电性增强，表明其生物活性高于游离金属/配体体系。针对大肠杆菌（E. coli）、铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）、蜡样芽孢杆菌（B. cereus）和金黄色葡萄球菌（S. aureus）以及白色念珠菌（C. albicans）和黄曲霉（A. flavus）进行的抗菌实验表明，这些复合物显著增强了抗菌效果。FeLNF对大肠杆菌的抑制浓度为28 μM，抑制率为93%。针对大肠杆菌FabH-CoA（1HNJ）的分子对接分析显示FeLNF具有强结合能力（结合自由能－9.90 kcal/mol），这种结合通过多个氢键和疏水相互作用实现。实验和理论结果均表明，使用含有多种配体的金属螯合物对有害微生物具有高效抑制作用。

引言

病原性细菌和真菌对水、土壤及经济发展构成了重大威胁[1]、[2]、[3]、[4]。水中的大肠杆菌（E. coli）和铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）被广泛认为是与严重健康问题及水生环境生物膜形成相关的生物指标[5]、[6]、[7]、[8]。如蜡样芽孢杆菌（B. cereus）等土壤细菌对农业有害，而金黄色葡萄球菌（S. aureus）能在多种环境中生存并引发传染病[9]、[10]、[11]。真菌病原体也增加了这种危险性；黄曲霉（A. flavus）会污染土壤和农产品，并能产生黄曲霉素，对食品安全和全球贸易模式构成潜在威胁[9]、[10]、[11]。另一方面，白色念珠菌（C. albicans）存在于潮湿环境中，可引发机会性感染[9]、[10]、[11]。这些微生物对环境质量的危害在于它们会严重损害与水处理和农业相关的经济领域。

由于这些细菌和真菌对抗常规抗菌剂的耐药性不断增强[12]、[13]、[14]，有效控制它们变得越来越困难。许多大肠杆菌（E. coli）、铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）、蜡样芽孢杆菌（B. cereus）和金黄色葡萄球菌（S. aureus）菌株对抗生素的敏感性降低[15]、[16]。黄曲霉（A. flavus）和白色念珠菌（C. albicans）也对标准抗真菌药物表现出类似的耐药性[17]、[18]。这种耐药性降低了治疗效果，使得病原体在水和土壤环境中长期存在。因此，寻找具有新作用机制的新抗菌剂至关重要。在这方面，人们非常关注使用过渡金属配合物来有效对抗耐药微生物，并保护自然资源和经济资源。

与二元金属配合物相比，混合配体金属配合物具有更多优势[17]、[18]。这些优势在于两种不同配体能够与同一金属离子结合，而金属离子具有不同的功能基团。这正是混合配体金属配合物生物性质得到改善的主要原因。其主要优势包括稳定性、亲脂性和抗菌活性的提升。它们通过多种机制与微生物的细胞膜和细胞内靶标结合，从而增强了疗效[19]、[20]、[21]。因此，混合配体过渡金属配合物是控制有害细菌和真菌、保护水资源、环境健康及经济可持续性的合理且先进策略。

Schiff碱是一类含有偶氮甲烷基（–C=N–）的重要有机化合物，该基团由伯胺与羰基化合物缩合形成[22]、[23]、[24]。这类配体在药物化学和配位化学领域受到广泛关注，因为它们具有多样的配位能力、多功能性和稳定性[22]、[23]、[24]。Schiff碱配体及其过渡金属配合物表现出多种生物活性，如抗菌、抗真菌、抗病毒和抗癌作用[22]、[23]、[24]。Schiff碱配体与过渡金属离子的配位增强了配合物的生物活性，因为它们具有亲脂性且稳定性更高，从而能与生物分子更好地相互作用[22]、[23]、[24]。

硝呋唑是一种硝呋喃衍生物，因其对胃肠道病原体的抗菌作用而受到认可[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]。它主要通过抑制负责氧化还原反应的细菌酶来抑制微生物生长。除了其主要作用机制外，硝呋唑还因其氧化还原调节特性和诱导微生物或癌细胞凋亡的能力而具有抗炎和抗癌作用。将硝呋唑与其他药效团结合使用是一种提高其抗菌效果和作用范围的方法，尤其是针对耐药菌株。

本研究的创新之处在于将具有药理活性的配体（硝呋唑）引入Schiff碱配位框架中，形成了结合螯合作用稳定性和内在药物活性的混合配体系统。这种协同设计使生物性能超越了传统的Schiff碱配合物。因此，本研究的目标是设计和研究新型的Fe(III)和Ni(II)混合配合物，其中包含Schiff碱配体和硝呋唑。这种组合利用了Schiff碱部分的配位和生物活性以及硝呋唑的抗菌和生物活性。通过将这两种药效团结合到金属配合物中，可能增强其抗菌效果，从而克服细菌耐药性。

章节片段

材料与仪器

本研究中使用的所有材料和仪器详细信息见补充数据中的S.1. 材料与仪器（支持数据）部分。

Schiff碱配体（HL）的合成

Schiff碱配体（HL）之前已由我们团队制备并进行了表征[31]，合成步骤的详细信息见补充数据中的S.2. HL配体的合成部分。

FeLNF和NiLNF配体的合成

FeLNF和NiLNF配体是采用改进的方法基于先前报道的方法[32]合成的。

FeLNF和NiLNF的结构表征

尽管单晶X射线衍射分析可以提供明确的结构确认，但尝试获得适合研究的单晶均未成功，仅得到了粉末。因此，所提出的几何结构是基于物理化学和光谱技术的综合结果建立的，包括元素分析、FT-IR、UV-Vis光谱、磁测量和摩尔电导率。

结论

本研究表明，合理设计的混合配体过渡金属配合物是有效破坏危害水资源、土壤、环境保护和经济部门的有害细菌和真菌的有效方法。制备的FeLNF和NiLNF配体具有明确的配位结构、高热稳定性和无水性质。光谱、磁性和电导率分析结果证实了这一点。

CRediT作者贡献声明

Hany M. Abd El-Lateef：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、研究实施、资金获取、数据分析。Rashed M. Almuqbil：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、研究实施。Mai M. Khalaf：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、研究实施、数据分析。Aly Abdou：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、研究实施、数据分析。

资助

本研究得到了沙特阿拉伯国王费萨尔大学研究生院和科学研究办公室的资助[Grant No. KFU262571]

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。