《Reproductive Medicine and Biology》：Real-World Data on the Use of Follitropin Delta in a Dutch IVF Center
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摘要
研究问题
基于体重和抗缪勒管激素（AMH）进行个体化剂量给药的促卵泡激素δ，在日常临床实践中的表现如何；并且其在卵巢反应、妊娠及安全性方面，是否可与随机III期临床试验结果相比较？
研究设计
本研究为对 Erasmus University Me
摘要
研究问题
基于体重和抗缪勒管激素（AMH）进行个体化剂量给药的促卵泡激素δ，在日常临床实践中的表现如何；并且其在卵巢反应、妊娠及安全性方面，是否可与随机III期临床试验结果相比较？
研究设计
本研究为对 Erasmus University Medical Centre（EMC）真实世界数据的描述性分析。患者接受的促卵泡激素δ剂量，依据 ESTHER-1 试验所述算法进行计算。结局数据限定于规则排卵周期患者的首次 IVF 周期，这些患者接受促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH antagonist）方案，且原计划胚胎移植日为取卵后第5天。
研究结果
每启动周期的持续妊娠率为30.8%，与 ESTHER-1 试验相当。获卵数（10.3 ± 5.4）亦具有可比性。其余所有卵巢反应参数均处于基于 ESTHER-1 试验结果所预期的范围内。
研究结论
在真实世界临床环境中应用促卵泡激素δ，可获得与 ESTHER-1 注册试验中促卵泡激素δ组相当范围的卵巢反应结局。治疗结局未观察到差异。
本文发表于《Reproductive Medicine and Biology》，围绕促卵泡激素δ在常规辅助生殖临床中的应用效果展开。研究背景在于，体外受精（IVF，in vitro fertilization）治疗需要通过控制性卵巢刺激（COS）促使多个卵泡同步发育，但不同患者对相同促性腺激素剂量的卵巢反应存在明显异质性。剂量不足可能导致获卵数偏低、周期取消及妊娠机会下降；剂量过高则会增加卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险。既往研究已提示，获卵数与活产率在一定范围内呈正相关，但超过一定阈值后，OHSS风险显著升高，而活产获益并不继续增加。因此，如何在疗效与安全性之间实现更精确的平衡，是生殖医学中的核心问题。传统卵巢储备指标虽然具有一定预测价值，但在日常实践中对“最佳卵巢反应”的预测能力有限。相比之下，抗缪勒管激素（AMH）被认为是控制性卵巢刺激反应更优的预测指标。促卵泡激素δ是一种在人细胞系中表达的重组人卵泡刺激素（rhFSH），其个体化给药算法基于体重与 AMH，目标是降低低反应与高反应两端的极端风险，同时维持妊娠结局。既往 ESTHER-1 随机对照试验已显示，该药在持续妊娠和活产方面不劣于常规方案，并可减少 OHSS 预防性干预，但临床试验人群选择严格，真实世界中的适用性仍需验证。基于此，研究人员对 EMC 的大样本日常诊疗数据进行分析，以评估该药在更复杂、更异质人群中的实际表现。
主要技术方法概括：本研究为单中心回顾性真实世界描述性分析，纳入 2019年3月至2023年8月在 Erasmus University Medical Centre 接受首次促卵泡激素δ IVF 或 IVF-ICSI 周期的793例女性，限定为规则排卵周期、GnRH拮抗剂方案且计划第5天移植者。起始剂量依据 ESTHER-1 算法按体重与 AMH 计算。研究主要评估持续妊娠率和持续种植率，并记录获卵数、目标卵巢反应、极端卵巢反应、胚胎学结局及 OHSS 相关安全性指标，以 ESTHER-1 已发表结果作参照比较。
研究人员最终得出的核心结论是：尽管 EMC 队列与 ESTHER-1 试验人群在年龄、体重、AMH水平、不孕原因及既往治疗史方面存在差异，促卵泡激素δ在真实世界中的卵巢反应和妊娠结局总体仍与随机对照研究结果处于相近范围，提示该个体化给药策略在常规临床实践中具有稳定性与可推广性。其重要意义在于，这项研究将促卵泡激素δ的证据基础从严格筛选的注册试验受试者扩展到更广泛的实际就诊人群，为临床采用基于生物标志物的精准促排方案提供了现实依据。
3.1 主要结局与妊娠结局
该部分通过对妊娠相关终点的统计，评估促卵泡激素δ在真实世界中的临床有效性。结果显示，在排除社会性冻卵后，每启动周期的持续妊娠率为30.8%，持续种植率为36.5%，与 ESTHER-1 试验中相应结果基本一致。活产率为30.0%，同样与参照试验接近。研究中绝大多数患者接受单胚胎移植，少数接受双胚胎移植；双胎妊娠发生率较低，且该中心观察到的双胎均为单卵双胎。另有一部分患者因胚胎情况于取卵后第3天而非第5天完成移植。这些结果说明，在日常临床环境中，采用该算法确定促卵泡激素δ固定剂量，并未削弱持续妊娠、种植或活产结局，其总体妊娠表现与随机III期研究保持一致。
3.2 卵巢反应、胚胎学及安全性次要终点
该部分主要通过获卵数、反应分层、胚胎形成及 OHSS 相关事件评价治疗的生物学反应与安全性。总体人群平均获卵数为10.3 ± 5.4，处于理想范围，且与 ESTHER-1 试验高度接近。达到目标卵巢反应即获卵 8至14枚者占48.9%。极端反应方面，<4枚或≥15枚获卵者占22.8%，<4枚或≥20枚获卵者占10.8%。按照 AMH 分层后，AMH < 15 pmol/L 人群平均获卵数为8.7 ± 4.3，低反应者比例为6.1%；AMH ≥ 15 pmol/L 人群平均获卵数为11.1 ± 5.7，≥15枚获卵者占22.2%，≥20枚者占8.6%。这些分层结果提示，该算法能够在不同卵巢储备状态下维持相对可控的刺激反应。
胚胎学方面，取卵后第3天的卵裂期胚胎数平均为6.0 ± 3.7，平均冷冻胚胎数为2.2 ± 2.3，73.8%的女性拥有可冷冻胚胎，说明多数周期不仅能够获得适量卵母细胞，也能形成可用于后续治疗的胚胎储备。周期管理方面，因卵泡数量不足而取消的周期占8.6%；因高反应导致取消或改用 GnRH 激动剂触发终末成熟者占16.2%。
安全性结果主要通过触发方式、全胚冷冻策略和 OHSS 发生情况进行呈现。全队列中，仅3个周期因高反应取消。接受终末成熟触发的女性中，一部分使用 GnRH 激动剂触发，其中部分因 OHSS 高风险实施全胚冷冻，更多患者在强化黄体支持下仍完成新鲜移植。hCG 触发组中，亦有少数因早发 OHSS 征象而采取全胚冷冻。总体来看，仅1例早发 OHSS 患者住院3天，另有5例晚发 OHSS 患者住院3至13天。研究者同时强调，由于 EMC 与 ESTHER-1 在高反应预防干预阈值、触发策略及 OHSS 分类体系方面存在差异，安全性数据不宜进行直接强比较，但从绝对发生值来看，该方案的安全结局仍处于较低水平。
讨论部分指出，本研究最重要的发现是，尽管 EMC 人群较 ESTHER-1 试验患者更具异质性，包括更高体重、略高 AMH、更复杂的不孕病因构成，以及20%患者并非首次接受 IVF 或 IVF-ICSI，促卵泡激素δ个体化给药后得到的卵巢反应终点仍与注册试验处于可比范围。研究人员认为，较高 AMH 通常提示刺激反应更强，而较高体重可能降低药物暴露并减少获卵数；本研究中两项因素在算法校正后并未导致明显偏离，间接支持了该给药模型的适配能力。另一方面，EMC 中男性因素不孕比例较高，这一构成可能对妊娠结局产生有利影响，而既往接受过 IVF 的患者比例较高则可能降低总体妊娠机会，这些方向相反的人群差异在总体上可能相互抵消，因此最终妊娠率与 ESTHER-1 接近。对于双胎妊娠和种植率的比较，研究者也提示，由于多胎类型及定义方式差异，相关指标解释需谨慎。关于 OHSS，作者特别指出，两项研究采用不同分级系统和预防策略，因此不能据此作出直接优劣判断，但该中心采用较低阈值使用 GnRH 激动剂触发并辅以强化黄体支持，被认为是安全且有效的临床路径。整体而言，讨论强调真实世界证据虽不能替代随机对照试验，却能补充说明药物在更广泛常规人群中的可行性和稳健性。
研究结论部分可译为：在真实世界临床环境中，针对规模较大且具有异质性的患者群体应用促卵泡激素δ，可获得与随机对照试验所报告结果相当的良好卵巢反应结局。此外，其安全性特征较传统给药方案似乎更为有利。
