《Radiotherapy and Oncology》：Leveraging the potential of prospective registries for radiation oncology research: 5-year experience from the EORTC-ESTRO radiotherapy infrastructure for Europe (E2-RADIatE) project
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作者列表：Yolande Lievens、Damien C. Weber、Nicolaus Andratschke、Eralda Azizaj、Enrico Clementel、Claudio Fiorino、Matthias Guckenberger、Sarah Nuyens、
作者列表：Yolande Lievens、Damien C. Weber、Nicolaus Andratschke、Eralda Azizaj、Enrico Clementel、Claudio Fiorino、Matthias Guckenberger、Sarah Nuyens、Felix Oppong、Piet Ost、Daniel Portik、Umberto Ricardi、Joachim Widder、Jonas Willmann、Chiara Gasparotto、Denis Lacombe
比利时根特大学医院放射肿瘤科
摘要
目的
尽管放射治疗是多学科癌症治疗的基石，但放射肿瘤学研究仅占肿瘤学研究总规模的很小一部分。放射治疗本身的一些固有因素，如技术进步的渐进性、对长期临床终点的依赖性，以及研究创新放射治疗技术所需的大量前期投资，给开展随机对照试验带来了挑战。因此，需要采用替代性的、综合性的方法来生成证据，以全面评估放射治疗的创新成果。
方法
欧洲放射治疗与肿瘤学会（ESRO）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）于2019年启动了E2-RADIatE项目（EORTC 1811 – NCT03818503）。这项实用的前瞻性多队列观察性研究利用中央数据库收集了欧洲各地癌症患者、他们的放射治疗过程及治疗结果的真实世界数据，旨在生成证据并提出新的假设，以评估放射治疗的创新之处。
结果
五年后，该项目中的两个队列（OligoCare和ReCare）仍在积极招募患者。该平台不仅促进了新研究假设的提出，还通过首个“队列内试验”（TWiCs）验证了创新的方法策略。国际放射治疗界的参与对这一基础设施的发展和可持续性至关重要，同时我们也发现了这种类型真实世界研究所存在的若干障碍和局限性。
结论
E2-RADIatE项目的五年经验证明了大规模、前瞻性、基于真实世界数据的多队列基础设施在支持放射治疗证据生成方面的可行性和附加价值，同时也指出了为最大化其影响力必须解决的监管和方法学挑战。
引言
在至少一半的癌症诊断中，放射治疗都是多学科癌症治疗的基石[1]、[2]。由于创新技术和方法的涌现、新的临床应用场景、与系统治疗的新型组合，以及旨在提高治疗质量和效率的干预措施[3]、[4]、[5]，放射肿瘤学（RO）正在快速发展。这带来了双重挑战：既要确保所有患者都能公平地获得放射治疗，又要及时采纳有价值的创新方案。然而，在全球许多地区，放射治疗的可及性仍然不足，这一问题不仅存在于资源匮乏的环境中[1]、[2]、[6]、[7]。同时，即使有充分的证据支持，放射治疗的创新也可能因证据生成缓慢或缺乏报销而延迟临床应用；或者相反，未经充分验证的创新可能会被过早使用，这对患者和社会都没有好处[4]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]。
评估任何创新的价值，关键在于根据可靠的研究结果确定其临床相关性和成本效益。虽然随机对照试验（RCT）通过最小化选择偏倚的风险，仍是评估临床效益的金标准[13]，但将其应用于放射治疗时面临诸多挑战。放射治疗领域的创新干预措施和适应症种类繁多，不同患者群体或治疗部位之间的终点可能存在差异，且由于注重减少长期副作用，这些终点可能需要很长时间才能成熟。此外，技术方面的改进通常是渐进式的，导致结果具有用户依赖性和学习曲线[14]、[15]。与其他局部治疗策略相比，放射治疗的临床效果也可能存在争议。最后，新的放射治疗方法往往需要医疗提供者承担较高的前期投资，而试验资金通常较为有限[16]、[17]、[18]。因此，放射治疗研究仅占所有肿瘤学研究活动的5-6%，尤其是大型RCT非常少见[18]、[19]。
总体而言，尽管RCT对于获得监管批准至关重要，但那些采用严格资格标准的RCT在外部有效性方面存在局限，且过于关注疗效而非实际效果，而这正是政策制定所需要的。这凸显了需要采用更加综合的证据生成方法，包括前瞻性真实世界队列研究和方法严谨的临床试验，以支持临床决策和政策制定[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]。
为适当地实施这种综合研究方法，欧洲放射治疗与肿瘤学会（ESTRO）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）于2019年联合开展了E2-RADIatE项目（EORTC-ESTRO欧洲放射治疗基础设施，EORTC 1811 – NCT03818503），专注于放射治疗相关问题，旨在通过高质量的欧洲真实世界数据（RWD）提供关于放射治疗在多学科癌症治疗中作用的关键证据。除了评估欧洲各地的临床实践模式外，该项目还提出了生成未来临床试验所需的新假设和发展新的放射治疗研究方法的目标。
本文旨在总结E2-RADIatE项目在建立和运行五年过程中的经验，包括已取得的成果、实施经验及面临的挑战，以及这种方法为支持放射治疗研究所带来的机遇。
章节摘录
ESTRO和EORTC联手开展放射治疗研究
E2-RADIatE是EORTC和ESTRO基于各自优势和专业知识的战略合作成果。该项目利用EORTC现有的研究知识和基础设施，促进了欧洲各地放射治疗专业人士之间的合作，共同构建了这一泛欧放射治疗研究框架。
E2-RADIatE：一个协作的放射治疗研究基础设施模型
E2-RADIatE是一项实用的前瞻性多队列观察性研究（EORTC 1811 – NCT03818503），旨在收集欧洲各地接受放射治疗的癌症患者的真实世界数据（见图1）。该研究采用前瞻性数据注册模式，将所有数据汇总到一个中央数据库中，每位患者只需签署一份知情同意书，无论他们属于项目的哪个队列。这种方法旨在简化监管流程并降低成本。
从两个正在运行的队列OligoCare和ReCare中学习
自2019年启动以来，E2-RADIatE项目已成功招募了两组患者：OligoCare专注于寡灶性肿瘤（OMD），ReCare则分析再放疗的日益普遍的应用情况。尽管这些队列的研究对象限于特定肿瘤类型，但它们展示了放射治疗适应症的广泛多样性，包括治疗部位、可能的副作用、疾病史以及与其他肿瘤治疗的组合等方面的差异。
通过创新试验设计验证新假设：以SPRINT为例
E2-RADIatE合作的一个重要目标是生成支持进一步临床研究的假设。通过对OligoCare收集的大量真实世界数据的分析发现，尽管少数前瞻性研究表明单次分割SBRT在某些患者群体中可能是可行且安全的[56]、[57]，但实际应用中超过90%的SBRT治疗仍采用多次分割的方式。单次分割SBRT可能带来显著益处。
将SBRT与新型药物结合：ALPHA-Care作为多学科肿瘤学的桥梁
正如Kroeze等人的系统文献综述所支持的共识声明所示，目前缺乏关于如何将针对转移灶的放射治疗与新型抗癌药物结合使用的证据。这种不确定性在多学科肿瘤学讨论中经常引发争议，有时会导致在SBRT期间暂停系统治疗，或者相反的情况。
这种新放射治疗研究模式的挑战与机遇
开展放射治疗相关研究的一个主要障碍是资金获取困难。全球范围内，只有不到3%的公共和慈善投资用于支持放射治疗研究[17]。放射治疗设备供应商的资源有限，其预算远低于制药公司，因此只能与少数学术机构和放射治疗研究中心开展合作[4]。此外，高昂的研发成本也是一个问题。
资金声明
2-RADIatE（EORTC-ESTRO欧洲放射治疗基础设施，EORTC 1811 – NCT03818503）得到了EORTC、Boots集团、Rising Tide癌症研究基金会、Nicholas Snowman遗产基金以及Kom Op Tegen Kanker的支持。
作者贡献声明
Yolande Lievens：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、监督、资金筹集、数据分析、概念构思。Damien C. Weber：撰写、审稿与编辑、监督、概念构思。Nicolaus Andratschke：撰写、审稿与编辑、监督、资金筹集、数据分析、概念构思。Eralda Azizaj：撰写、审稿与编辑、监督。Enrico Clementel：撰写、审稿与编辑、监督、资源协调、项目管理。
利益冲突声明
作者声明：他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
