针对特定患者的G2/M细胞周期动态建模揭示了由拷贝数变化驱动的预后相关动态规律

《npj Systems Biology and Applications》：Patient-specific modeling of G2/M cell cycle dynamics reveals prognostic dynamical regimes driven by copy number alterations

　　

摘要

细胞周期调控异常是癌症的典型特征，也是肿瘤异质性的主要来源。尽管大规模的癌症基因组学研究已经确定了影响细胞周期调控因子的重复拷贝数变化，但这些变化如何转化为患者特异性的动态异常仍不甚明了。在这里，我们开发了一个基于随机性的、针对人类的G2/M细胞周期转换模型，并整合了体细胞拷贝数变化，以生成患者特异性的细胞周期动态扰动。来自乳腺癌患者的拷贝数数据被定量映射到模型组件中，从而能够模拟个体化的G2/M转换行为。模型模拟显示，拷贝数变化会引发不同的动态模式，其特征是转换时序和转换决策的系统性改变。重要的是，模型推导出的动态指标能够将患者分为具有显著不同总体生存率的组别，这一分类与患者的年龄和分子亚型无关。那些G2/M转换延迟或受损的患者表现出更高的生存概率，这与它们较低的增殖能力相符。这些结果表明，基于机制的随机建模可以将静态的基因组变化转化为具有临床意义的动态表型，突显了系统级方法在连接癌症基因组学与肿瘤功能行为方面的潜力。