慢性阻塞性肺疾病患者表型年龄加速与死亡率之间的关联

《Respiratory Medicine》：Association Between Phenotypic Age Acceleration and Mortality in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

　　

程慧娟|林翠丽|陈顺|林伟兰|卢峰

中国福州福建中医药大学第二附属医院

摘要

背景

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球主要的死亡原因之一。实际年龄并不能很好地反映预后的生物学异质性。表型年龄加速（PhenoAgeAccel）是一种多系统生物老化的生物标志物，可能提供超出传统风险因素的预后价值。

目的

我们研究了PhenoAgeAccel是否能够预测COPD患者的总死亡率和特定原因的死亡率。

方法

分析了1,262名COPD参与者在1999–2010年和2015–2018年国家健康与营养调查（NHANES）中的数据，并将其与截至2019年的死亡记录进行了关联。PhenoAgeAccel是根据表型年龄残差计算得出的。多变量Cox模型估计了总死亡率、心血管疾病死亡率、癌症死亡率和慢性下呼吸道疾病（CLRD）死亡率的风险比（HRs）。使用限制性三次样条函数评估了非线性关系，并进行了亚组分析和敏感性分析。

结果

PhenoAgeAccel每增加一个单位，总死亡率（HR = 1.03；95% CI: 1.02–1.05）、心血管疾病死亡率（HR = 1.03；95% CI: 1.02–1.05）、癌症死亡率（HR = 1.03；95% CI: 1.01–1.04）和CLRD死亡率（HR = 1.02；95% CI: 1.01–1.04）都会相应增加。最高四分位的参与者总死亡率是最低四分位的五倍以上。Kaplan–Meier曲线显示生存率逐渐降低，且这种关联在亚组分析和敏感性分析中保持一致。

结论

PhenoAgeAccel是COPD死亡率的独立预测因子，提供了超出实际年龄的预后信息。它可能作为风险分层和个性化管理的实用生物标志物，需要在纵向研究和干预研究中进一步验证。

引言

慢性阻塞性肺疾病（COPD）给全球健康带来了巨大负担。2021年，全球有超过420万人死于COPD，65岁及以上人群的死亡率显著更高¹。COPD的特点是持续的气流受限和进行性的呼吸系统症状，主要影响长期暴露于烟草烟雾或环境污染物中的老年人²。尽管实际年龄是COPD发病和预后的已知风险因素，但它无法充分反映同一年龄组内患者疾病进展的生物学异质性和个体间差异³。

新兴证据表明，加速的生物老化在COPD进展中起着关键作用⁴。细胞衰老的生物标志物，如乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，已被证明可以预测严重的急性加重和死亡率，这反映了修复机制的受损^{56。PhenoAgeAccel值升高表明生物老化加速，与更高的慢性疾病负担、不良的功能结果和增加的死亡风险相关<7, 8, 9}。

虽然PhenoAgeAccel能够独立预测一般人群的总死亡率（风险比[HR] = 1.09）¹⁰，但在COPD患者中的预后效用尚不清楚。关键未解决的问题包括：（1）PhenoAgeAccel是否可以在具有全国代表性的COPD队列中分层死亡风险；（2）它与特定原因的死亡率（特别是慢性下呼吸道疾病（CLRD）和心血管疾病）的关联；（3）是否存在可能影响临床阈值的潜在非线性关系。大多数先前的研究是横断面的，主要关注生物老化标志物与肺功能或合并症负担之间的关联<11, 12>，关于死亡结果的纵向数据有限。

鉴于COPD是一种涉及慢性炎症、氧化应激和细胞衰老的系统性疾病<13, 14, 15>，PhenoAgeAccel可能提供重要的预后信息。为了填补这些空白，我们将国家健康与营养调查（NHANES）的数据与国家死亡指数进行了关联，以研究PhenoAgeAccel与COPD患者总死亡率和特定原因死亡率之间的关联。我们还探讨了潜在的非线性关系和亚组差异，以明确PhenoAgeAccel作为COPD预后生物标志物的临床效用。

章节摘录

研究人群

NHANES是一个连续的、全国性的项目，旨在评估美国非机构化平民的健康和营养状况。它结合了标准化访谈、全面的身体检查和实验室评估。为了确保全国代表性，NHANES采用了复杂的多阶段、分层概率抽样方法¹⁶。该调查方案获得了国家研究伦理审查委员会的伦理批准

COPD的评估

如果满足以下至少一个标准，则诊断为COPD¹⁹：（1）使用支气管扩张剂后的1秒用力呼气容积与用力肺活量（FEV₁/FVC）之比< 0.70；（2）临床诊断为肺气肿；或（3）年龄≥40岁，有吸烟史，并且被诊断为慢性支气管炎，同时正在使用选择性磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂、肥大细胞稳定剂、白三烯调节剂或吸入性皮质类固醇进行治疗。

研究人群

研究人群见图1。在1999–2010年和2015–2018年的NHANES参与者中，共有43,752名年龄≥20岁的参与者，排除没有COPD的参与者（n = 41,976人）后，确定了1,776名COPD患者。进一步排除表型年龄数据缺失（n = 254人）、死亡状态未知（n = 2人）或协变量数据不完整（n = 258人；17.0%）的参与者后，最终有1,262人纳入了主要完整病例分析。在10,667人年的随访期间，有533人

讨论

在这个具有全国代表性的COPD患者队列中，我们发现PhenoAgeAccel升高与死亡风险显著且独立相关。对于总死亡率，PhenoAgeAccel每增加一个单位，死亡风险大约增加3%；PhenoAgeAccel最高四分位（≥5.27岁）的个体与最低四分位（

结论

在这个具有全国代表性的COPD患者队列中，PhenoAgeAccel与总死亡率、心血管疾病死亡率、癌症死亡率和CLRD死亡率的风险增加独立且显著相关。这些发现强调了生物老化在预测预后方面超越实际年龄的重要性。PhenoAgeAccel可能作为COPD风险分层和个性化管理的实用生物标志物。需要进一步的纵向研究和干预研究来验证其效用

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

CRediT作者贡献声明

程慧娟：撰写——原始草稿，数据整理。林翠丽：数据整理。陈顺：方法学。林伟兰：监督。卢峰：撰写——审阅与编辑

数据可用性

本研究分析了公开可用的数据集。这些数据可在https://wwwn.cdc.gov/nchanes/获取。

伦理声明

国家卫生统计中心的伦理审查委员会批准了这项人类研究。研究遵守了当地法律和机构要求。参与者已签署书面知情同意书。

资金

本研究未接受任何资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。