《Seizure: European Journal of Epilepsy》：Defining Seizure Freedom in Epilepsy: A Pragmatic Literature Review
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摘要
引言
癫痫是一种普遍的脑部疾病，影响全球5000万人。实现无发作（seizure freedom, SF）且无不可耐受的不良事件应为主要治疗目标。然而，在临床试验、监管和卫生技术评估（health technology assessment, HTA）中
摘要
引言
癫痫是一种普遍的脑部疾病，影响全球5000万人。实现无发作（seizure freedom, SF）且无不可耐受的不良事件应为主要治疗目标。然而，在临床试验、监管和卫生技术评估（health technology assessment, HTA）中缺乏标准化定义，以及对这些背景下短期无发作结果如何解读的不确定性，给达成共识带来了重大挑战。这项实用性文献综述（pragmatic literature review, PLR）旨在描述在临床试验、监管评估和HTA背景下如何定义和操作化无发作，以为德尔菲专家小组问卷的开发提供信息。
方法
应用了珍珠增长法。在PubMed、Cochrane、ClinicalTrials.org（2019–2024年）、监管和HTA报告中进行了检索，使用了与癫痫、抗癫痫药物（anti-seizure medication, ASM）和SF相关的术语。纳入了将SF作为药物治疗癫痫疗效结局的文献。对数据进行了筛选、提取和叙述性总结。
结果
从147篇参考文献中，经去重后纳入25篇文章进行综述。SF的定义因人群（成人、儿童、老年人）、癫痫发作类型（局灶性、全面性）、临床环境（试验、真实世界研究）和数据分析方法（意向治疗 vs.符合方案）而异。还确定了监管和HTA中定义SF的可变要求。
结论
关于在临床试验、监管和HTA评估中如何操作化和报告SF，尚未达成共识。这项实用性文献综述强调了这些背景下定义和测量方法的显著变异性。研究结果将用于为德尔菲专家小组活动提供信息，旨在建立关于在临床试验、监管和HTA环境中应如何定义和应用SF的专家共识。
论文主体部分总结：
**1. 引言**
引言阐述了癫痫作为一种慢性脑部疾病，影响全球约5000万人，显著降低患者生活质量（QoL）。尽管治疗进展扩大了癫痫控制选项，但癫痫护理的最终治疗目标仍是实现无发作（seizure freedom, SF），即完全停止发作且无不可耐受副作用。SF与改善QoL、增加独立性和减少心理社会负担密切相关，被临床医生、监管机构和专业学会视为治疗成功的基准。近期国际共识，如2024年国际健康结果测量联盟（ICHOM）癫痫标准集，将SF与发作频率和严重程度一同列为常规临床护理的核心结局。这些建议反映了对以患者为中心结局的日益重视，并基于国际抗癫痫联盟（ILAE）的早期指导，其初始单药治疗指南强调SF是疗效的主要衡量标准。然而，SF在临床研究、实践、监管提交和HTA中的定义和操作化仍不一致。在随机对照试验（RCT）中，SF常作为次要或探索性终点，而50%应答率（即发作频率减少≥50%）已成为疗效的主要衡量标准。监管指南和HTA评估也倾向于优先考虑发作减少指标而非完全停止发作，即使患者和临床医生可能更重视后者。此外，缺乏标准化定义（从不同SF持续时间如6个月 vs. 1年，到处理治疗变化或发作类型的差异）限制了不同研究和政策环境中结果的可比性和整合。此项实用性文献综述（PLR）旨在总结同行评审临床试验研究、临床指南、监管文件和HTA报告中SF定义、使用和解读的差距，并为德尔菲专家小组问卷的开发提供信息。
**2. 方法**
**2.1. 总体综述设计**
本综述采用珍珠增长法，旨在识别和综合与癫痫治疗（主要围绕抗癫痫药物，ASM）中SF概念和测量相关的文献。起始点（“种子”）是Halford等（2020年）的一篇聚焦综述，该综述总结了2010至2019年癫痫治疗中的SF结局。通过向后引文检索（手工检索参考文献列表）和向前引文追踪（通过Google Scholar和PubMed）识别更早和更新的研究。本综述未纳入自然史研究和长期预后研究，因其结局框架和SF定义与临床开发、监管和HTA背景存在根本差异。为确保涵盖2019年后文献，在PubMed和Cochrane图书馆进行了额外数据库检索，并通过临床试验注册库clinicaltrials.gov补充检索。此外，还回顾了临床和监管指南及HTA报告中的战略文件。
**2.1.1. 同行评审文章**
在PubMed和Cochrane数据库中采用与Halford等（2020年）相似的策略进行检索，时间限定为2020至2024年。纳入标准包括提及SF、包含SF测量指标、聚焦局灶性发作或全面性癫痫、以及针对癫痫药物治疗的临床开发研究。排除未提及SF、聚焦特定病因癫痫（如脑肿瘤、动脉瘤、脑损伤、Dravet综合征等）以及自然史研究。通过标题和摘要筛选记录，合格参考文献进行全文评估。本综述旨在支持德尔菲专家小组问卷的开发，因此追求SF在临床试验、监管和HTA背景下定义和操作化的概念覆盖，而非穷尽检索。最终纳入数据提取的研究包括25篇出版物。
**2.1.2. 临床试验注册库**
在ClinicalTrials.gov中，使用疾病条件术语“epilepsy”、“seizures”、“generalized”、“focal seizures”、“seizure disorder”、“uncontrolled focal seizures”以及结局术语“seizure freedom”、“seizure frequency”、“freedom from seizures”、“seizure free outcome”、“100% responder rate”、“100% reduction in seizure frequency”、“seizure free rate”。研究状态聚焦于尚未招募、招募中、活跃但非招募或已完成（排除终止试验）。所有性别和年龄均纳入，重点为2期和3期试验，仅限产业界赞助，研究开始日期在过去5年内。检索于2024年8月5日进行。
**2.1.3. 监管文件（EMA和FDA）**
回顾了FDA和EMA的相关文件。FDA方面，审查了名为“抗癫痫药物临床评价（成人和儿童）”——1981年1月的监管文件以及特定药物快照草案。EMA方面，审查了名为“癫痫性疾病治疗药物临床试验指南”（草案）——2023年10月的指南。
**2.1.4. HTA报告**
回顾了多个欧洲HTA机构的报告和决策，聚焦于提供良好文档化决策且公开可访问的机构，包括英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、德国卫生技术评估和质量效率研究所（IQWiG）、法国国家健康与药物研究所（HAS）、爱尔兰国家药物经济学中心（NCPE）和荷兰国家卫生保健研究所。
**3. 结果**
**3.1. 同行评审文章（PubMed和Cochrane）**
检索共获得147篇参考文献（PubMed 114篇，Cochrane 33篇）。去重后排除24篇，标题和摘要筛选排除85篇，全文筛选38篇，其中25篇符合纳入标准。另从Halford和Edwards（2020年）中保留10项临床研究以确保连续性。临床研究中的SF定义因研究人群（成人、儿童、老年人）、发作类型（局灶性、全面性）、临床环境（试验、真实世界研究）和数据分析方法（意向治疗ITT vs.符合方案）而异。定义SF所需的时间框架差异显著，从维持期（如12周）到整个治疗期（包括滴定和维持期）不等。开放标签扩展试验常采用较长的时间框架（如每年SF率、1年无发作）。部分研究要求患者完成至少90%的癫痫日记或无缺失日记日。SF通常不作为ASM临床试验的主要终点，仅在系统综述和荟萃分析中作为主要结局评估。分析方法（ITT vs.完成者）和缺失数据处理（如末次观测值结转LOCF）显著影响SF率，一项研究强调应采用实用ITT（pragmatic-ITT）测量SF，其中退出者不视为无发作。
**3.2. 监管文件（EMA和FDA）**
FDA和EMA的监管文件均未将SF定义为ASM的主要治疗目标，而是基于发作频率减少评估疗效。FDA的特定药物审查文件（如Briviact、Epidiolex、Diacomit）通过发作次数差异、跌落发作变化或发作频率评估疗效，治疗反应通过发作减少≥50%衡量。EMA指南（草案，2023年10月）建议主要疗效指标为“应答率”，即发作频率减少≥50%的患者比例。该指南承认SF是“特别重要的变量”，但通常视为次要终点。对于成人或儿童新诊断或近期诊断癫痫的单药治疗试验，主要疗效指标应为至少6个月（排除剂量滴定阶段）无发作的患者比例，试验应持续至少一年以充分评估安全性和持续疗效。
**3.3. HTA报告**
HTA机构旨在评估常规临床实践中的治疗效果和价值，但其评估高度依赖监管批准证据，常从短期疗效数据推断，并通过模型假设补充。HTA机构对SF看法相似，优先考虑发作频率进行决策。NICE、IQWiG和HAS均明确承认SF是癫痫治疗的最终目标，但指出在临床实践中实现SF可能不现实，尤其是在药物难治性人群中。因此，替代终点被采用，如NICE依赖50%应答率和发作频率中位数减少，HAS依赖发作频率减少。在决策过程中，方法论局限性（如滴定方案不足、研究持续时间短、结局报告不完整）被考虑。爱尔兰NCPE在成本-效果模型中考虑SF作为离散健康状态之一，但临床研究未将其作为主要结局。这些示例表明，尽管SF被认可为理想终点，但在HTA评估中并未一致地作为决策驱动终点。
**4. 讨论**
本PLR揭示了SF在临床研究、实践、监管评估和HTA报告中的定义、测量和应用存在显著变异性。尽管SF具有明确的临床相关性且被认可为癫痫治疗的最佳目标，但在试验设计和政策框架中的操作化仍不一致。同行评审文献中，SF定义因研究类型、人群和结局框架而异，一些研究采用ILAE的正式定义（12个月或三倍最长发作间隔无发作且无治疗变化），而其他研究采用3个月至5年不等的时间阈值。部分研究将亚临床或非运动性发作排除在SF定义之外，进一步阻碍了可比性。此异质性限制了SF在证据综合中的应用，并导致其在临床试验中常作为次要或探索性结局。监管指南中，EMA和FDA承认SF是有意义的结局，但优先考虑发作频率减少作为主要疗效指标，SF通常视为次要终点。HTA机构如NICE、IQWiG和HAS明确承认SF为最终目标，但始终依赖应答率或发作频率指标进行临床效益和成本-效益判断。这种不一致可能导致对实现SF的治疗方法价值的低估，尤其是在患者QoL、照护者负担和医疗资源使用方面。本综述的结果将用于开发德尔菲专家小组问卷，旨在寻求临床医生、患者倡导者和政策专家对SF定义、测量和应用的共识，以弥合患者优先事项、临床证据与监管和报销决策之间的差距。标准化SF可改善试验设计、促进证据综合，并支持与患者及照护者就治疗期望和成功进行更清晰的沟通。
