阻塞性睡眠呼吸暂停合并轻度认知障碍患者的淋巴系统功能障碍，通过DTI-ALPS技术得到证实

《Sleep Medicine》：Glymphatic system dysfunction in obstructive sleep apnea with mild cognitive impairment evidenced by DTI-ALPS

　　

李丹阳|严向波|朱晓颖|安宁宁|张青|吴建林

中国大连医科大学

摘要

目的

本研究采用沿血管周围空间的扩散张量成像分析（DTI-ALPS）来探讨阻塞性睡眠呼吸暂停伴轻度认知障碍（OSA-MCI）患者中淋巴系统功能的变化及其与认知功能的关系。

方法

我们进一步对OSA进行了亚型分类，纳入了27名未经治疗的OSA-MCI患者、27名未经治疗的无轻度认知障碍的OSA患者（OSA-nMCI）以及20名睡眠良好者（GS）。所有参与者均接受了蒙特利尔认知评估（MoCA）、3.0T头部扩散磁共振成像（dMRI）和多导睡眠监测（PSG）。在测量了X轴、Y轴和Z轴上双侧投射和连接纤维的扩散率（Dxx、Dyy、Dzz）后，计算了ALPS指数并进行了组间比较。最后，分析了OSA患者中双侧ALPS指数与MoCA评分、呼吸暂停-低通气指数（AHI）和最低血氧饱和度（MinSpO₂）之间的相关性。

结果

与OSA-nMCI组相比，OSA-MCI组的Dyyproj_L（P = 0.001）、Dyyproj_R（P = 0.042）、ALPS_L（P < 0.001）和ALPS_R（P = 0.010）显著降低。相对于GS组，OSA-MCI组的Dyyproj_L（P < 0.001）、Dyyproj_R（P = 0.019）、Dzzproj_R（P = 0.021）、ALPS_L（P < 0.001）和ALPS_R（P = 0.006）也显著降低，而OSA-nMCI组仅显示Dzzproj_R降低（P = 0.005）。在调整了性别、年龄、教育年限和BMI后，中介分析显示OSA的严重程度通过ALPS指数显著增加了认知障碍。为了区分OSA和OSA-MCI，ALPS_L的AUC值分别为0.687（95% CI：0.552-0.822）和0.775（95% CI：0.750-0.800），最佳临界值分别为1.60和1.56，敏感性分别为0.556和0.706，特异性分别为0.800和0.816。

结论

OSA-MCI患者表现出淋巴功能障碍，这与OSA的严重程度和认知障碍相关。中介分析表明，OSA的严重程度通过ALPS指数有效增加了认知障碍。这些探索性发现表明，ALPS指数作为反映淋巴功能的指标，在区分OSA和OSA-MCI患者方面具有初步的鉴别能力，尤其是在左侧大脑半球。

引言

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的特点是在睡眠期间反复发生上呼吸道塌陷，导致低通气和呼吸暂停[1,2]。OSA可能导致轻度认知障碍，称为OSA相关的轻度认知障碍（OSA-MCI）[3]。OSA-MCI患者可能在注意力、记忆、执行功能、情绪调节、视空间能力、精细运动协调和语言技能方面存在缺陷[4]。尽管这些缺陷已有充分记录，但OSA-MCI的神经病理机制仍不清楚。因此，使用神经影像学研究OSA相关的认知功能机制对于OSA-MCI的早期临床预防和诊断至关重要。

淋巴系统是最近被阐明的哺乳动物中枢神经系统中的代谢废物清除途径[5]。该系统主要由星形胶质细胞足突上的水通道蛋白-4（AQP4）介导，其结构基础包括穿透脑实质的动脉及其周围的血管周围空间（PVS）。这条途径通过软脑膜下和穿透动脉的PVS将脑脊液（CSF）输送到脑实质，并在AQP4的作用下进入脑间质空间。随后，携带代谢废物的间质液被排入静脉周围的血管空间和神经周围的间隙，最终汇入脑膜和颈部淋巴管[[5]，[6]，[7]]。这条途径对于清除神经毒性代谢物（如可溶性β-淀粉样蛋白（Aβ）、tau蛋白、脂质和促炎细胞因子）至关重要[8]。

在OSA患者中，由于反复的上呼吸道塌陷导致的呼吸暂停、低通气和/或与呼吸努力相关的觉醒（RERAs）可能会损害淋巴清除功能[9]。鉴于淋巴系统在睡眠期间的清除效率比清醒状态高约1.6倍[8]，OSA引起的睡眠片段化可能会阻碍代谢废物的清除，从而导致其在脑内的积累，最终导致认知障碍。这些证据表明，淋巴功能可能成为评估OSA-MCI神经病理机制的关键指标。因此，本研究采用沿血管周围空间的扩散张量成像（DTI-ALPS）[10]来通过评估淋巴系统功能来研究OSA-MCI的神经病理特征。

先前的使用DTI-ALPS的研究已经发现OSA患者的淋巴系统功能障碍[11]。然而，关于伴有轻度认知障碍的OSA患者的淋巴功能的研究尚未报道。此外，多项研究证实了阿尔茨海默病（AD）[12]，[13]，[14]，[15]，[16]，[17]患者的淋巴功能障碍，这影响了他们清除关键致病代谢物（如β-淀粉样蛋白（Aβ）的能力。鉴于MCI是AD的关键前驱阶段[18]，我们假设淋巴功能障碍的逐渐加重可能会促进OSA向MCI的进展。基于淋巴系统功能障碍加剧会触发MCI的推测，我们假设ALPS指数的下降顺序为：GS > OSA-nMCI > OSA-MCI。此外，Lee等人[19]在没有区分OSA亚型（包括OSA-nMCI和OSA-MCI患者）的情况下，也证明了OSA患者的淋巴功能障碍。这表明，在对OSA进行亚型分类后，可能存在不表现出显著淋巴功能障碍的OSA-nMCI患者。因此，另一种假设认为ALPS指数的下降顺序为：GS = OSA-nMCI > OSA-MCI。

章节片段

参与者

本研究已获得大连大学附属中山医院伦理委员会的批准（KY2023-012-1），并遵循赫尔辛基宣言进行。所有74名参与者在纳入研究前均提供了书面知情同意书。所有参与者之前均未就诊于睡眠诊所。参与者接受了专业神经科医生的全面评估，包括病史回顾、神经心理学测试和多导睡眠监测

人口统计和临床数据

所有参与者的 demographic 特征、临床数据、睡眠参数和认知评估结果见表1。OSA-MCI组、OSA-nMCI组和GS组在年龄或性别方面没有统计学上的显著差异（P > 0.05）。然而，在教育年限、体重指数（BMI）、最低血氧饱和度（MinSpO₂）、AHI和MoCA评分方面，三组之间存在统计学上的显著差异（P < 0.05）。

淋巴系统功能组间差异

数据A/B的ICC值为0.942（左侧）和0.965

讨论

与GS组相比，OSA-MCI患者的ALPS指数显著降低，表明淋巴功能障碍。尽管OSA-nMCI患者的ALPS指数没有显著降低，但观察到了下降趋势，这表明从OSA发展到MCI的过程中淋巴功能逐渐受损。此外，在OSA患者中，淋巴功能障碍与AHI呈负相关，与睡眠期间的最低血氧饱和度（MinSpO₂）呈正相关。

结论

OSA-MCI患者表现出淋巴功能障碍，这与OSA的严重程度和认知障碍相关。中介分析表明，OSA的严重程度通过ALPS指数有效增加了认知障碍。这些探索性发现表明，ALPS指数作为反映淋巴功能的指标，在区分OSA和OSA-MCI患者方面具有初步的鉴别能力，尤其是在左侧大脑半球。

知情同意和合格参与者的同意

所有参与者均提供了参与研究的知情同意，并随后被纳入研究。

伦理声明

所有程序均符合国家卫生健康委员会《涉及人类伦理审查的生物医学研究伦理原则》（国家卫生健康委员会令第11号）、世界医学协会《赫尔辛基宣言》和CIOMS《涉及人类的生物医学研究国际伦理指南》的要求。

临床试验编号

不适用。

财务支持

本研究得到了国家自然科学基金（一般项目（编号82071911）和大连医学科学研究计划项目（编号20181811107）的支持。

CRediT作者贡献声明

李丹阳：概念构思、数据管理、正式分析、研究设计、方法学、软件、初稿撰写。严向波：数据管理、正式分析、方法学、软件、监督、初稿撰写、审稿与编辑。安宁宁：数据管理、正式分析、软件。张青：正式分析、项目管理、软件、监督、初稿撰写、审稿与编辑。吴建林：概念构思、资金获取

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。