食欲素能系统的关键节点：睡眠-觉醒障碍与衰老大脑中阿尔茨海默病发病机制之间的双向关联

《Sleep Medicine》：The orexinergic crossroads: Bidirectional links between sleep-wake disturbances and the pathogenesis of Alzheimer's disease in the aging brain

　　

田欣欣|史玉清|熊华忠|孙月亮|史明鹏|周国辉|董家欣|任继祥

长春中医药大学中医学院，中国长春，130117

摘要

本文探讨了睡眠不稳定与阿尔茨海默病（AD）发病机制之间的双向关系，特别强调了下丘脑食欲素能系统作为这些过程之间的关键机制联系。新兴证据表明，过度的食欲素信号传导会导致失眠和睡眠片段化，并可能通过损害淋巴清除和激活神经毒性途径加速β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的积累。相反，进行性的神经退行性变会损害脑干和下丘脑中的睡眠调节中心，从而形成一个可能加速认知衰退的恶性循环。我们进一步讨论了针对这一途径的治疗策略，重点关注双重食欲素受体拮抗剂和补充医学方法。值得注意的是，最近的临床前研究发现，人参提取物可能通过哺乳动物雷帕霉素靶点途径抑制食欲素信号传导并重新激活自噬，从而减轻神经元损伤。通过综合当前的机制见解和临床证据，本文提出通过药物和整合方法调节食欲素能系统可能是延缓疾病进展和改善老年人生活质量的一种有前景的策略。

引言

阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的痴呆类型，对全球公共卫生造成了巨大负担。据估计，目前全球有超过5000万人患有痴呆症，其中AD占60-70%[1,2]。目前尚无治愈AD的方法，疾病进展将不可避免地导致严重的认知衰退和日常生活能力的丧失[3,4]。随着人口老龄化，AD的患病率持续上升，这凸显了有效预防和干预策略的紧迫性。

值得注意的是，AD患者中睡眠-觉醒障碍非常普遍，这些障碍可能在临床痴呆症状出现前多年就已出现[5,6]。在65岁以上的老年人中，经常观察到睡眠质量和总睡眠时间的下降，这与多种慢性疾病的风险增加有关[7,8]。大量证据支持睡眠紊乱与AD病理之间的双向关联。AD病理负担的增加可能导致睡眠时间减少、昼夜节律紊乱和睡眠结构碎片化[9,10]。相反，慢性睡眠不足或昼夜节律紊乱可能进一步促进AD相关的病理进展[10],[11],[12]。特别是，失眠已被确定为AD的一个可改变的风险因素[13]。流行病学证据表明，睡眠质量差或睡眠时间短的老年人患AD和轻度认知障碍的风险显著增加[14]。这种双向关系表明，睡眠障碍和AD可能会相互强化，从而在衰老的大脑中形成一个恶性循环。

最近的研究集中在下丘脑食欲素能系统（也称为下丘脑分泌素系统）上，认为它可能是睡眠-觉醒调节与AD发病机制之间的关键联系[15]。食欲素-A和食欲素-B是由下丘脑外侧区域的神经元产生的神经肽，它们作用于两种G蛋白偶联受体OX1R和OX2R，在维持觉醒状态和调节睡眠-觉醒节律中起着重要作用[16,17]。临床上，AD患者常表现为白天过度嗜睡、夜间失眠和昼夜节律紊乱，这表明食欲素依赖的觉醒核功能失调[18,19]。相反，动物模型和临床前研究的证据表明，食欲素通路的过度激活可能会加剧典型的AD相关Aβ和tau病理[20,21]。因此，食欲素能系统可能是衰老大脑中睡眠障碍与AD病理之间双向关系的核心节点。调节这一系统可能有助于打破将睡眠功能障碍与AD进展联系起来的恶性循环。

在这篇综述中，我们总结了关于食欲素能系统、睡眠-觉醒障碍与AD发病机制之间双向关系的最新进展，讨论了其潜在机制和临床转化前景，并批判性地评估了现有证据的局限性和未来研究方向。

章节摘录

食欲素能系统与睡眠-觉醒调节

食欲素能系统包括神经肽食欲素-A和食欲素-B及其受体OX1R和OX2R。食欲素由位于下丘脑外侧区域的一小部分神经元合成，这些神经元广泛投射到大脑各处，包括蓝斑、丘脑和脑干网状结构，密切参与维持觉醒状态和调节睡眠与清醒之间的转换[22,23]。食欲素

睡眠障碍促进AD病理的机制

长期睡眠障碍不仅是AD的临床并发症，还可能积极促进其发病机制。慢波睡眠对大脑蛋白质稳态至关重要，被认为有助于清除与AD病理相关的代谢副产物[50]。临床前研究提供了早期直接证据，在小鼠中，脑脊液（ISF）中的Aβ浓度与清醒状态密切相关，清醒状态时Aβ浓度较高

AD的典型Aβ和tau病理不仅发生在与认知相关的区域（如大脑皮层和海马体），还发生在睡眠调节中心（如下丘脑），从而破坏了正常的睡眠-觉醒调节网络[49,69,70]。这种模式可以解释睡眠障碍和AD的频繁共存和并行进展，表明存在一个双向恶性循环。即使在早期AD中，也可以检测到异常变化

双重食欲素受体拮抗剂

鉴于食欲素能系统在睡眠与AD病理之间的双向关系中的重要作用，近年来针对这一系统的干预策略受到了广泛关注。双重食欲素受体拮抗剂（DORAs）已成为研究和应用的主要焦点。DORAs通过同时阻断OX1R和OX2R来抑制食欲素信号传导，促进入睡并减少过度清醒。自2014年首个DORA药物suvorexant获得批准以来，这些药物

讨论

尽管我们通过食欲素系统了解了睡眠问题与AD之间的双向联系，但仍有许多问题尚未得到解答。

一个主要挑战是明确睡眠障碍与AD进展之间的因果关系。许多研究表明，睡眠不良和AD脑部变化常常同时发生，但在疾病的不同阶段，尚不清楚哪一个因素在起主导作用。慢性失眠和昼夜节律紊乱是否会加速Aβ和tau蛋白的积累

伦理批准和参与同意

由于这是一篇综述文章，没有参与者，因此这项研究不需要伦理批准和同意。

发表同意

不适用。

数据和材料的可用性

所有数据均包含在论文中。

资助

本工作得到了吉林省教育科学规划项目（ZD24037）和吉林省科技发展计划项目（20260203160SF）的支持。

CRediT作者贡献声明

田欣欣：概念构思、数据整理、初稿撰写。史玉清：方法学设计、审稿与编辑。熊华忠：数据验证、可视化。孙月亮：正式分析、方法学设计。史明鹏：实验设计、软件使用。周国辉：正式分析、监督。董家欣：软件使用、监督。任继祥：资金筹集、项目管理、审稿与编辑。

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。

致谢

不适用。