1型糖尿病儿童和青少年夜间血糖变异性与睡眠结构：一项多夜家庭睡眠研究

《Sleep Medicine》：Nocturnal glycemic variability and sleep architecture in children and adolescents with type 1 diabetes: A multi-night home sleep study

　　

研究目的：1型糖尿病（T1D）可通过多种机制干扰睡眠，包括血糖变异性（GV）。本研究旨在探讨T1D儿童和青少年夜间GV与睡眠结构的关联，重点关注睡眠前4小时N3期睡眠最为集中的时段。

方法：在这项前瞻性观察性研究中，62名T1D参与者贡献了233夜的连续血糖监测（CGM）和家庭睡眠测试数据。采用线性混合效应模型分析夜间GV、低血糖和高血糖时间与睡眠参数的关联，调整年龄、性别、胰岛素泵类型、工作日/周末及平均血糖等因素。

结果：参与者中女性占53.2%，平均年龄12.8岁（标准差SD 2.9）。GV与N3期睡眠时长无显著关联。传感器血糖标准差（SD）与较低睡眠效率相关（-1.8个百分点，p = 0.045）。任何检测到的血糖<3.0 mmol/L与较低睡眠效率（-8.5个百分点，p = 0.04）和入睡后觉醒时间（WASO）增加（+1.8分钟，p = 0.01）相关。在年龄分层分析中，青少年严重高血糖（>14 mmol/L）与N2期睡眠增加（+24.1分钟，p = 0.001）和N3期睡眠减少（-14.3分钟，p = 0.049）相关。胰岛素泵治疗模式未改变上述关联。

结论：夜间GV与睡眠连续性的关联强于与N3期睡眠的关联。整夜分析结果与之一致，且在极端血糖值时效应最为显著。

研究背景

睡眠对儿童认知、心理及躯体发育至关重要，而1型糖尿病（T1D）儿童及青少年尤其易受到睡眠紊乱的影响。血糖波动，包括低血糖和高血糖，可通过激素或生理机制触发觉醒，而对低血糖或高血糖的恐惧也可导致入睡困难和睡眠维持障碍。此外，糖尿病技术设备贴片引起的皮肤刺激及警报声同样可干扰睡眠。血糖变异性（GV）是指随着时间推移的血糖水平波动，降低GV是T1D治疗的重要目标之一。

既往多项研究报告T1D儿童及青少年睡眠质量较差，但多数仅依赖问卷和日记等主观测量方法。采用体动记录仪（AG）和CGM的客观研究虽已将睡眠效率降低和夜间频繁觉醒与较高GV相关联，但这些方法无法评估睡眠结构。仅少数研究采用多导睡眠监测（PSG），且关于T1D患者睡眠分期的研究结果不一，常基于单夜测量且样本量较小。完整PSG虽为评估睡眠结构的"金标准"，但实验室环境及大量设备可能干扰自然睡眠模式，难以捕捉多夜睡眠变异性。近年来，采用较少电极即可记录睡眠分期的家庭睡眠测试（HST）已显示出与PSG相似的准确性，使得在参与者家庭环境中进行多夜评估成为可能。

睡眠结构在整夜中呈动态变化，睡眠前段深睡眠（N3期）较多，后段快速眼动（REM）睡眠较多。GV在夜间早期可能更为显著，因其时间上更接近晚餐和胰岛素给药时段；同时，N3期睡眠和餐后胰岛素/血糖动态均在夜间早期最为活跃，因此该时段对于探讨夜间血糖与睡眠结构的关联尤为重要。N3期睡眠作为最深睡眠阶段，对躯体恢复、记忆巩固和代谢调节至关重要，该期睡眠受损可能对健康血糖控制产生重要影响。本研究旨在探讨夜间GV与T1D儿童及青少年睡眠前4小时内N3期睡眠（主要结局）及睡眠效率、其他睡眠分期（N1、N2、REM）和WASO（次要结局）的关联。

关键方法与技术

本研究为前瞻性观察性研究，纳入62名6–17岁T1D患者，在丹麦哥本哈根Steno糖尿病中心（SDCC）开展，参与者使用自身CGM设备和胰岛素泵，连续5个夜晚在家中进行睡眠监测。睡眠数据采集采用SOMNOmedics HST REM⁺系统，该系统通过4个电极捕获11导信号，包括前额脑电图（EEG，3通道）、双侧眼电图和颏肌电图，以及阻抗、头位、活动和光线信号。睡眠分期通过自动化平台U-Sleep处理，经验证与人工评分具有良好一致性。血糖暴露指标包括传感器血糖标准差（SD）和变异系数比例（CVprop），以及高血糖（>10 mmol/L、>14 mmol/L）和低血糖（<3.0 mmol/L）时间占比。统计分析采用线性混合效应模型（LMM），设定参与者水平随机截距和一阶自回归（AR1）残差相关结构，调整年龄、性别、胰岛素泵类型（自动化胰岛素输送系统AID vs. 非自动化）、工作日/周末及平均血糖等因素。

研究结果

研究人群特征：217名儿童及青少年接受电话筛查，最终62名参与者纳入分析，提供233夜数据。参与者女性占53.2%，平均年龄12.8岁，平均糖化血红蛋白（HbA_1c）56 mmol/mol，目标范围内时间（TIR，3.9–10 mmol/L）65.3%，平均传感器血糖SD为3.5 mmol/L，CV为38.4%，AID使用率为67.7%。

睡眠前4小时主要结果：在预先设定的主要分析中，传感器血糖SD与N3期睡眠时长无显著关联（β=2.02分钟，p=0.250）。传感器血糖SD每增加1 mmol/L，睡眠效率降低1.8个百分点（p=0.045），但与WASO及其他睡眠分期无显著关联。CVprop与任何睡眠参数均无显著关联。高血糖方面，>10 mmol/L时间占比每增加10个百分点，睡眠效率有降低趋势（-0.71个百分点，p=0.095）；>14 mmol/L时间占比每增加10个百分点，N2期睡眠有增加趋势（+7.64分钟，p=0.079），但与N3期睡眠无显著关联。

低血糖结果：睡眠前4小时内任何检测到的血糖<3.0 mmol/L与睡眠效率降低8.46个百分点（p=0 add=#044）及WASO增加1.78分钟（p=0.010）显著相关。

分层与交互分析：年龄分层显示，青少年（13–17岁）中严重高血糖（>14 mmol/L）与N2期睡眠增加（+24.1分钟，p=0.001）和N3期睡眠减少（-14.3分钟，p=0.049）显著相关，同时睡眠效率降低、WASO增加。但交互分析表明这些年龄组间差异无统计学显著性。胰岛素泵类型（AID vs. 非AID）未显著改变任何关联。

整夜敏感性分析：结果与主要发现 broadly一致——GV与N3期睡眠无显著关联，而高血糖和低血糖与较低睡眠效率和较高WASO相关。此外，高血糖与整夜REM睡眠减少相关。

睡眠起始潜伏期：睡前2小时血糖指标与睡眠起始潜伏期的关联效应量小且无统计学显著性。

可行性与不良事件：HST REM⁺在该儿童群体中应用可行，82%参与者完成≥3夜记录。20.3%报告轻度皮肤刺激，均为短暂性且自行缓解。

讨论与意义

本研究首次采用家庭PSG结合CGM数据，在T1D儿童及青少年中探讨夜间血糖与睡眠的 nightly 关联。研究假设GV与深睡眠（N3期）减少相关，但未获支持；然而，研究证实了血糖变异性与睡眠效率降低的关联。总体而言，睡眠连续性指标（睡眠效率、WASO）比睡眠分期分布与血糖指标关联更为一致。

与既往研究比较：Perfect等人（2012）在40名T1D青少年中单夜PSG发现N2期%增加、N3期%减少，但未调整协变量；Reutrakul等（2016）荟萃分析显示成人T1D患者血糖控制较好者非快速眼动（NREM）睡眠更多。而近年两项单夜PSG研究未发现T1D与健康对照间睡眠分期差异，与本研究GV与N3期无关联的结果一致。

GV与N3期睡眠无关联提示，尽管夜间血糖波动，深睡眠可能相对保留，但小幅效应不能除外。多项研究与本研究结果一致，报告GV与睡眠效率的关联。?par等（2023）发现T1D儿童睡眠效率较低夜间GV更高；Griggs等（2021）报告成人T1D中较低睡眠效率预测次日更差血糖结局。这些研究支持夜间血糖适度不稳定可能影响睡眠连续性，但CGM警报、家长干预等行为因素也可能独立于GV导致睡眠片段化。

低血糖（<3.0 mmol/L）与睡眠效率降低和WASO增加相关，青少年中效应尤为显著（睡眠效率降低16.6个百分点，WASO增加4分钟），强化了对夜间低血糖可能影响修复性睡眠的担忧。青少年严重高血糖与N3期减少、N2期增加相关，与既往发现一致，可能反映设备警报、行为反应或照护者干预等未测量因素；在年幼儿童中父母对警报的反应可能削弱了这种关联。

AID系统未显示额外改善睡眠结局，与此前AID改善儿童睡眠无显著效果、但改善家长睡眠的研究一致。

整夜分析支持主要发现，且额外发现高血糖与REM睡眠减少的关联，可能因REM睡眠在后半夜占主导而整夜分析更易捕捉。

研究优势包括采用HST REM⁺进行重复睡眠测量、结合逐夜CGM数据，在自然真实生活条件下评估睡眠变异性，且233夜的样本量为儿童T1D中PSG与CGM联用的最大多夜数据集之一。局限性包括：观察性设计无法因果推断；各参与者贡献夜数不均，皮肤刺激导致部分数据缺失；残余混杂（体力活动、睡前常规、激素波动、设备警报等）不能排除；血糖暴露未分解为个体内和个体间成分，无法区分夜际变异与个体差异驱动的效应；次要比较较多，个别名义显著结果应谨慎解读为假设生成；选择偏倚可能影响外推性；缺乏CGM警报及夜间觉醒干预详细信息，无法评估高渗性利尿致夜尿等机制；未纳入夜间胰岛素剂量、餐时大剂量、碳水化合物摄入或自动校正活动数据，无法探讨次日主观睡眠质量、日间嗜睡或后续血糖调节等后果；REM⁺三通道设置可能低估部分微觉醒或细微REM转换。

临床启示

本研究表明夜间血糖紊乱对睡眠连续性的影响较核心睡眠结构更为一致。因此，改善T1D青少年睡眠的干预需同时关注血糖稳定性和行为睡眠因素。尽管AID系统有助于稳定夜间早期血糖水平，行为睡眠策略（规律作息、睡眠卫生、减少睡前兴奋）可能同等或更为重要。未来研究应整合CGM、详细泵数据、进餐时间、设备警报和主观睡眠测量，以厘清生理与行为通路。将行为睡眠指导纳入糖尿病常规管理，可能是支持该人群睡眠和整体糖尿病管理的有前景方法。

研究结论

本研究提供了来自家庭PSG和CGM的新颖多夜证据，表明T1D儿童和青少年夜间GV对睡眠结构影响有限，对N3期睡眠无显著可测效应。虽然极端血糖值，特别是任何检测到的血糖<3.0 mmol/L和严重高血糖，与睡眠效率降低和觉醒增加相关——在青少年分层分析中尤为显著——但总体而言GV对睡眠的影响似乎有限。这些发现提示，改善该人群睡眠可能需要整合优化夜间血糖管理与行为睡眠策略的综合方法。