综述：21基因检测在新辅助内分泌治疗中的应用：对激素受体阳性HER2阴性乳腺癌全身及手术治疗决策的影响

《Cancer Treatment Reviews》：The role of the 21-gene assay in the neoadjuvant setting for hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer: Impact on systemic and surgical treatment decisions

　　

在乳腺癌中，无论具体亚型如何，新辅助治疗的核心目标均为实现乳腺及淋巴结病灶降期，进而推动手术降阶梯。对于不可手术患者，降期可使其获得手术切除机会；对于可手术患者，降期则能提高保乳手术（即肿瘤切除术）的可行性，减少乳房切除术需求，同时避免部分患者的腋窝淋巴结清扫。在激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性早期乳腺癌患者中，新辅助治疗方式包括化疗（NCT）与内分泌治疗（NET）。21基因Oncotype DX乳腺癌复发评分（Recurrence Score?，RS）检测是一项多基因检测，基于原发肿瘤基因表达谱计算RS结果（范围为0–100）。RS是HR+HER2-乳腺癌中经验证的远处复发风险标志物，同时也是辅助化疗获益的预测指标。除验证证据外，该检测已在3项新辅助场景的前瞻性随机临床试验（TAILORx、RxPONDER、WSG PlanB）中证实临床效用。上述研究均使用手术切除标本进行检测。本综述聚焦21基因检测在HR+HER2-早期乳腺癌新辅助场景中的价值，将围绕以下内容展开：穿刺活检样本行该检测的分析学验证、其作为新辅助治疗决策（初始手术、NET或NCT）工具的临床验证、RS结果与临床结局的关联、真实世界临床实践中RS结果对新辅助治疗决策的影响、临床实践指南对该检测在新辅助场景的纳入情况、全球患者的可及性，以及进一步探索RS在该疾病临床路径其他环节作用的潜在研究方向。

引言

21基因Oncotype DX乳腺癌复发评分（Recurrence Score^?，RS）检测是基于定量实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）的检测方法，针对福尔马林固定石蜡包埋乳腺癌组织提取的RNA进行分析。该检测可测量21个基因（16个乳腺癌相关基因、5个参考基因）的表达水平，计算得出RS结果（范围0–100），对应接受内分泌治疗（ET）的HR⁺HER2^-早期乳腺癌患者的远处复发风险，以及辅助化疗（CT）的获益（或无获益）情况。RS结果提供的信息独立于年龄、肿瘤大小、分级等传统参数。此外多项研究一致显示，高达57%的3级肿瘤RS结果为低危（RS 0–25），可能无需辅助化疗。该检测最初通过一系列前瞻性回顾研究（即对临床试验存档标本的研究）完成验证，证据等级为1B；近十年陆续发表了TAILORx、RxPONDER、WSG PlanB等前瞻性临床效用研究结果，证据等级提升至1A。上述所有研究均使用手术切除标本完成检测。

自2004年上市以来，21基因检测已在全球临床实践中广泛应用，累计完成检测超200万例，其中150万例的RS结果提示可合理豁免辅助化疗（即辅助化疗的绝对获益<1%）。包括欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、圣加仑国际乳腺癌共识、美国临床肿瘤学会（ASCO^?）、美国国家综合癌症网络（NCCN^?）在内的主要国际指南均已将该检测纳入HR⁺HER2^-早期乳腺癌辅助治疗决策的推荐工具。值得注意的是，ESMO 2024指南特别指出，多基因检测可在治疗前对诊断性空心针活检标本进行。

HR⁺HER2^-早期乳腺癌约占女性乳腺癌患者的70%，常规诊疗模式为先进行确定性手术，再根据多基因检测结果指导辅助全身治疗。新辅助治疗的总体疗效被认为与辅助治疗相当，通常用于肿瘤较大或存在临床淋巴结受累的患者。ESMO 2024指南建议，对于该类乳腺癌患者，若需行辅助化疗，可考虑采用相同方案的新辅助化疗，且新辅助与辅助场景的化疗方案选择原则一致。

本综述聚焦21基因检测在HR⁺HER2^-早期乳腺癌新辅助场景中的价值，将围绕穿刺活检样本的检测分析学验证、其作为新辅助治疗决策工具的临床验证、RS结果与临床结局的关联、当前指南纳入情况、临床应用现状及未来研究方向展开阐述。

新辅助内分泌治疗在HR⁺HER2^-早期乳腺癌中的应用

无论乳腺癌具体亚型如何，新辅助治疗的核心目标均为实现乳腺及淋巴结病灶降期，从而推动手术降阶梯（如以保乳手术替代乳房切除术）并改善手术结局，同时为体内肿瘤对全身治疗的敏感性测试提供机会，可早期识别耐药表型，并依据病理缓解情况确定最适宜的辅助全身治疗方案。

在HR⁺HER2^-乳腺癌患者中，新辅助治疗方式包括新辅助化疗（NCT）与新辅助内分泌治疗（NET）。针对该类患者群体的研究显示，在足够长的治疗时长（至少16周）前提下，NET的临床缓解率与NCT相当。

多项前瞻性随机研究直接比较了HR⁺乳腺癌中NCT与NET的差异。总体而言，研究未观察到两组在临床和影像学缓解率上的显著差异，两种方案的病理完全缓解（pCR）率均处于较低水平。多中心GEICAM/2006–3 II期研究中，95例雌激素受体阳性（ER⁺）、孕激素受体阳性（PgR⁺）、HER2阴性乳腺癌患者被随机分配至NCT组（表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛）或NET组（芳香化酶抑制剂依西美坦治疗24周，绝经前患者额外联合促性腺激素释放激素类似物戈舍瑞林）。结果显示，MRI评估的临床缓解率在NCT组与NET组无统计学显著差异（66% vs 48%，P=0.075）；但探索性亚组分析显示，在51例绝经前患者中NCT的临床缓解率显著优于NET（75% vs 44%，P=0.027），而在44例绝经后患者中无此差异（57% vs 52%，P=0.78）。此外基线Ki67>10%的53例患者中，NCT较NET存在缓解率优势趋势（67% vs 42%，P=0.075），而基线Ki67≤10%的38例患者两组无差异（63% vs 58%，P=0.74）。

新辅助场景下21基因检测的验证

将21基因检测从辅助治疗场景延伸至新辅助场景以指导个体化治疗决策需要额外验证，因为现有1A级验证证据仅基于手术切除标本，未覆盖空心针活检标本，且仅限于辅助场景。该验证包含多个层面：首先需完成空心针活检样本的检测分析学验证，证实该检测在活检标本上的可靠性，且同一原发灶的活检与切除标本RS结果具有一致性；其次需开展临床验证，证实该检测在辅助场景的预后与预测价值同样适用于新辅助场景。

分析学验证方面，一项关键研究纳入Genomic Health公司（现Exact Sciences）检测的119715份空心针活检样本与799986份切除样本，结果显示活检标本的初始检测成功率（94.5%）与切除标本（97.3%）相近，两组中位RS结果均为16，RS分布、基因表达量及基因分组评分也无显著差异，且该一致性在不同年龄、淋巴结状态亚组中保持一致。但该研究未涉及配对标本的一致性分析。近期一项配对研究纳入134例先后接受空心针活检与手术切除、且期间未接受全身治疗的患者，结果显示两者RS结果具有高度一致性，Lin一致性相关系数为0.86（95%CI 0.80–0.90），总体一致率达91.8%（95%CI 87.1–96.4%），RS分类分布在配对标本中也保持一致，且该一致性在不同肿瘤大小、分级、淋巴结状态等临床相关亚组中均存在。

上述活检与切除标本RS结果的一致性与乳腺癌生物标志物（ER、PgR、HER2、Ki67）配对研究的结果相符。一项纳入21项研究的荟萃分析显示，ER的一致率为84%–100%，PgR为69%–97%，总体一致率ER为92.8%、PgR为85.2%。后续研究也报道了ER、PgR、HER2的高度一致性，但Ki67的一致性在不同研究中存在差异，例如一项298例配对标本研究中Ki67一致率为79.5%，另一项1371例配对标本研究中为83.5%，一项纳入22项研究、共5982例标本的系统综述显示Ki67一致率为70.3%–92.7%（百分比法）或0.261–0.712（Cohen’s kappa系数），该差异反映了Ki67评估的可重复性与实验室间变异问题。国际乳腺癌Ki67工作组（IKWG）建议使用≤5%和≥30%的Ki67阈值，认为该范围内的可重复性可接受。

临床验证方面，多项研究（包括回顾性队列研究、国家癌症数据库回顾性分析、前瞻性回顾研究、前瞻性试验）探索了RS结果在新辅助化疗中的价值，结果总体一致：更高的RS结果与更高的pCR率相关，高RS也与更高的腋窝pCR率相关，但RS与保乳手术率的关联无统计学意义。前瞻性研究中，Bear等的研究将患者按RS分层治疗：RS 0–10接受NET，RS 26–100接受NCT，RS 11–25随机分配至NET或NCT，结果显示4组的临床完全缓解率和临床缓解率（临床完全缓解+临床部分缓解）存在显著差异，NCT治疗患者中RS 11–25组的临床缓解率为73%，RS 26–100组为93%；NET治疗患者中RS 0–10组为83%，RS 11–25组为50%，调整混杂因素后RS 11–25患者中NCT的临床缓解率显著优于NET（73% vs 50%，P=0.037）。荟萃分析汇总7项研究共1744例患者数据，同样证实更高RS与更高pCR率相关（风险比4.5，95%CI 2.8–7.2，P<0.001）。

NET相关的临床验证研究共5项，尽管研究设计、NET方案、终点存在差异，结果均一致显示更低RS与更好的预后、更高的缓解率、更高的保乳手术可行性相关。规模最大的transNEOS研究纳入295例接受新辅助来曲唑治疗24–28周的绝经后患者，结果显示RS 0–17、18–30、31–100组的临床缓解率分别为54%、42%、22%（RS 0–17与31–100组比较P<0.001），连续RS变量与临床缓解显著相关；RS分组与治疗前的保乳手术资格无关，但与最终接受保乳手术的比例显著相关（RS 0–17组79% vs RS 31–100组60%，P=0.009），治疗建议的变化也仅在RS 0–17组有统计学意义。前瞻性研究方面，Bear等研究中RS 0–10的NET患者临床缓解率达83%，RS 11–25随机接受NET的患者为50%；SAFIA III期研究中，RS 0–10、11–25、26–30患者在接受16周氟维司群（±戈舍瑞林）治疗后，临床完全缓解率分别为6%、3%、0%，临床部分缓解率分别为65%、55%、72%，结果均支持更低RS与更好NET疗效的关联。

复发评分与短期术前新辅助内分泌治疗

POETIC研究是首项探索短期术前NET后Ki67检测用于筛选可豁免化疗的HR⁺HER2^-乳腺癌患者的大型III期研究，将4480例绝经后HR⁺乳腺癌患者随机分配至2周术前NET（芳香化酶抑制剂）或无术前治疗组，中位随访5.2年结果显示短期NET未改善临床结局，但在NET治疗的HER2阴性亚组（n=2235）中，基线Ki67（Ki67_B）与治疗后2周Ki67（Ki67_2w）可预测临床结局：Ki67_B和Ki67_2w均低的患者5年复发风险为4.3%，Ki67_B高、Ki67_2w低的患者为8.4%，两者均高的患者为21.5%。

WSG-ADAPT HR⁺HER2^-内分泌治疗子试验进一步结合基线RS结果与3周术前NET的Ki67应答指导辅助治疗决策，结果显示RS 0–11患者（对照组）与RS 12–25且NET后Ki67_post≤10%的患者（试验组）的5年浸润性疾病无生存（iDFS）相当（92.6% vs 93.9%），证实该方法的可行性。需注意，若已实施NET或短期术前内分泌治疗，21基因检测应取空心针活检标本而非手术标本，因为RS的开发与验证均基于未经治疗的肿瘤标本，高度依赖ER信号通路，而NET会显著抑制ER信号，导致治疗后RS结果升高，无法反映真实肿瘤生物学特征，因此不适合作为ER靶向治疗的药效动力学标志物。

21基因检测在真实世界临床实践中的影响

21基因检测对辅助治疗决策的影响已被广泛研究，多国研究一致显示检测可导致双向的治疗推荐变更（即从化疗+内分泌治疗转为单纯内分泌治疗，或反之），总体净降低化疗使用比例，体现了其在辅助决策中的整合价值。相比之下，仅3项研究探索了该检测对新辅助治疗决策的影响，这些针对美国、西班牙新辅助治疗候选者的小规模研究显示，检测后新辅助场景的化疗使用最多降低76%，且治疗变更与RS结果一致——RS越低，患者越可能被豁免新辅助化疗。其中一项研究还显示45%的接诊医生在获知RS结果后对治疗决策的置信度有所提升。

近期完成的英国PRE-DX随机对照试验评估了空心针活检与手术切除标本检测对诊疗路径和患者报告结局的影响，研究虽未改变患者治疗路径，但发现两组从诊断门诊预约到首次辅助治疗处方/提供的临床接触点数量相似（均值2.9 vs 3.2，P=0.23），活检组从手术到辅助治疗的间隔时间呈非显著性缩短（中位49.5天 vs 57.5天，P=0.24），且患者报告的焦虑和抑郁评分显著降低，推测源于更早获知RS结果带来的治疗咨询提前。决策影响研究中观察到的治疗推荐变更幅度与医生置信度提升，反映出临床医生为该亚型乳腺癌制定新辅助治疗决策时存在显著不确定性，结合活检检测降低患者焦虑抑郁的结果，凸显了早期21基因检测的价值。

当前临床实践中空心针活检21基因检测的应用

国际指南中，ESMO、圣加仑、ASCO、NCCN均已将21基因检测纳入HR⁺HER2^-乳腺癌辅助治疗决策推荐工具。针对新辅助治疗，ASCO指南因证据不足暂不推荐在多基因检测指导新辅助决策中使用；ESMO与圣加仑指南则指出，辅助治疗的决策考量同样适用于新辅助场景，基因表达谱也可为新辅助决策提供有用信息，ESMO 2024指南还明确说明基因表达检测可在空心针活检标本上进行；NCCN指南基于Pease等（针对NCT）和TransNeos（针对NET）的研究，指出21基因检测可用于指导新辅助治疗决策。

近年该检测的真实使用伴随新冠疫情下乳腺癌管理的调整（如扩大NET用于HR⁺HER2^-患者以推迟6–12个月手术）而发生变化，美国国家癌症数据库和美国乳腺外科医师学会新冠专项注册库数据显示，疫情期间该类患者NET使用率最高增加5倍，基因组检测使用量约翻倍。空心针活检检测在临床实践中的占比逐年提升，已成为21基因检测的重要部分。

各国空心针活检检测的比例差异显著，2025年德国占比达83%，而意大利、法国、日本仅为1%–2%，该差异与各国的报销政策和常规使用策略一致。2020–2025年间，意大利、法国、日本、加拿大、西班牙、美国的活检检测占比保持稳定，而英国（10%升至15%）、以色列（10%升至18%）、荷兰（0升至24%）、瑞士（3%升至27%）、德国的占比则明显上升。

数据缺口与未来方向

现有证据支持21基因检测用于HR⁺HER2^-乳腺癌的早期治疗决策，但新辅助场景仍缺乏1A级证据的随机试验，部分临床场景也尚未充分探索。例如老年（≥70岁）可手术患者的主要内分泌治疗领域，虽然手术+内分泌治疗与单纯内分泌治疗的总生存相当，但单纯内分泌的无进展生存更差，此时基线活检RS可进一步优化老年、体弱、高手术风险或拒绝手术患者的选择，低RS可能支持豁免手术和/或放疗，但需前瞻性验证。年轻（≤40岁）患者占新发乳腺癌的10%，其中半数以上为HR⁺亚型，但在临床试验中代表性不足，新辅助场景的数据尤为有限，该人群的21基因检测价值仍需更多研究明确。

CDK4/6抑制剂在新辅助HR⁺HER2^-乳腺癌中的探索也显示RS的潜在价值，ADAPTcycle中生物筛选患者的ribociclib联合内分泌治疗与标准化疗的pCR率均较低，CARABELA中RS 0–25患者内分泌联合CDK4/6抑制剂与化疗的结局相当，RS 26–100患者则呈化疗获益趋势。此外CORALLEEN和DxCARTES研究显示CDK4/6抑制剂联合内分泌可实现分子降期，但需注意RS的分子降期可能反映的是内分泌治疗对ER驱动转录程序的药理效应，而非肿瘤内在生物学特征的真实转变，与受ER调控较少的增殖权重特征（如PAM50）存在差异。

另一个新兴方向是将RS整合入新辅助化疗免疫联合策略，KEYNOTE-756显示帕博利珠单抗联合化疗可提高高风险ER⁺HER2^-患者的pCR率，已知低RS患者从化疗中获益有限，也可能同样难以从化疗免疫升级中获益，提示基因组检测可用于治疗选择，但目前RS与肿瘤浸润淋巴细胞、PD-L1等免疫标志物的关联仍不明确，尚需进一步研究。

结论

21基因检测可用于HR⁺HER2^-乳腺癌的辅助与新辅助场景个体化治疗，尽管新辅助场景的证据仍在发展中。尽可能早地（即活检阶段）进行检测，可在决策的关键节点提供有意义的临床信息：RS结果可帮助判断是否需要新辅助治疗或直接手术（联合或不联合辅助化疗），若选择新辅助治疗还可指导NCT与NET的选择。此外即便不计划新辅助治疗，临床路径早期的检测仍可缩短治疗决策时间，减少诊断到治疗启动的延迟，缓解患者对辅助化疗选择的核心焦虑。