HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统及软脑膜转移：综合性综述与治疗算法建议

《Cancer Treatment Reviews》：Central nervous system and leptomeningeal metastases in patients with HER2-positive breast cancer: A comprehensive review and therapeutic algorithm proposal

　　

摘要：乳腺癌（BC）是脑转移（BMs）的第二大病因。过去数十年间，随着影像学检测能力的提升以及转移性疾病患者预期寿命的延长，BMs 的发生率有所增加。在人表皮生长因子受体2阳性（HER2⁺）晚期 BC 中，BMs 的发生率尤其高，且与不良预后相关。中枢神经系统（CNS）历来被视为“避难所”部位，因为血脑屏障（BBB）阻碍了大多数治疗药物的穿透。因此，局部区域治疗（loco-regional therapies），如手术或放射治疗，长期以来基本构成治疗颅内病变的唯一有效策略。然而，数种已证实具有 CNS 疗效的抗HER2药物的开发，带来了前所未有的疾病控制效果，也由此提出了如何在颅外与颅内疾病管理中选择最佳策略的问题。本文对HER2⁺ BMs及软脑膜病变的治疗管理进行了全面叙述性综述，重点阐述局部区域治疗与全身治疗策略在疗效方面的最新进展，并简要讨论用于 BMs 风险分层的脑影像筛查与生物标志物。在此证据基础上，研究人员提出了更新的整合性治疗算法，旨在优化临床决策。

该文发表于《Cancer Treatment Reviews》，是一篇围绕HER2阳性乳腺癌中枢神经系统转移诊疗进展的综合性综述。文章聚焦脑转移（BMs）与软脑膜病（LMD）两类临床最具挑战性的CNS受累形式，系统梳理了局部治疗、全身抗HER2治疗、脑影像筛查以及风险分层生物标志物的现有证据，并据此提出一个面向临床实践的整合治疗算法。

从研究背景看，乳腺癌是女性癌症死亡的首要原因，也是继肺癌之后导致脑转移的第二大肿瘤来源。约20%–40%的乳腺癌患者在病程中会发生脑转移，而尸检研究提示隐匿性脑转移比例可能更高。HER2⁺与三阴性乳腺癌是脑转移发生率最高的亚型，其中HER2⁺乳腺癌具有明显的CNS嗜性。文章指出，这种器官嗜性可能与脑转移灶的进化性基因组分化、脑源性神经营养支持、HER2/HER3–EGFR信号富集，以及PI3K/AKT、MAPK等通路改变相关。尽管抗HER2治疗显著改善了全身无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），脑转移仍然是HER2⁺晚期乳腺癌的重要不良预后因素。过去由于血脑屏障（BBB）限制药物进入CNS，局部治疗几乎是唯一有效手段；但随着抗体偶联药物（ADCs）和新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的发展，HER2⁺脑转移的治疗格局正在发生变化，因此有必要重新评估局部与全身治疗的整合方式和时序。

在方法层面，本文属于叙述性文献综述与临床算法整合研究。研究人员系统汇总了既往关键临床试验、探索性亚组分析、前瞻性单臂研究、回顾性研究及真实世界证据，涵盖局部治疗、抗HER2系统治疗、LMD管理、脑筛查及生物标志物研究。样本来源主要为既往国际多中心临床试验及乳腺癌脑转移相关注册队列，包括CLEOPATRA、EMILIA、KAMILLA、HER2CLIMB、DESTINY-Breast系列、TBCRC049以及德国乳腺癌脑转移登记研究等。文章进一步在现有国际指南和最新证据基础上提出治疗流程图，以支持多学科临床决策。

在研究结果方面，文章首先讨论“Local therapies for BMs management”。研究人员指出，CNS转移治疗目标在于改善生活质量、延缓进展和复发，并在可能时延长生存。手术适用于需要快速减压、病理明确诊断、脑干受压或单发/少数病灶且预后较好的患者；整块切除（en bloc resection）与更佳局部控制和较低软脑膜播散风险相关。对于多发、复发或位置不易切除的病灶，立体定向放射外科（SRS）和立体定向放疗（SRT）成为优选。文章总结多项试验后认为，在1–10个脑转移、一般状况良好且颅外病灶受控者中，SRS/SRT 已取代全脑放疗（WBRT）成为标准方案，因为WBRT与长期神经认知损害相关，且在有限脑转移患者中未显示更优结局。即使在5–20个病灶患者中，SRS在症状负担和生活质量保持方面也优于WBRT。WBRT更多被定位为挽救治疗；若必须实施WBRT，则海马回避（HA）及美金刚可减轻神经认知损伤。文章还指出，术前SRS可能较术后SRS具有更低的放射性坏死和软脑膜复发风险，但仍需III期随机试验证实。对于放疗与新型抗HER2药物联用，研究人员认为存在放射性坏死风险上升的担忧，故建议避免与新型抗HER2药物同期使用，并依据关键试验设定合理洗脱期。

在“Systemic therapies”部分，文章强调脑转移患者长期被排除在临床试验外，因此CNS疗效证据多来自亚组分析、单臂试验及观察性研究。关于曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗（pertuzumab），CLEOPATRA探索性分析显示双靶并未降低CNS作为首发进展部位的发生率，但可能延缓CNS转移发生，并改善发生CNS转移患者的OS。PATINA研究提示，在HR⁺/HER2⁺转移性乳腺癌中加入palbociclib后，CNS转移发生率降低，提示其可能具有延缓CNS受累的作用。对于T-DM1，EMILIA研究显示其并未降低CNS进展率，但在已存在治疗后或无症状脑转移患者中可改善生存；KAMILLA研究则证实其在预处理患者脑转移中具有一定颅内活性和可耐受性。

文章重点强调了T-DXd和tucatinib所带来的治疗范式转变。在“Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)”部分，DESTINY-Breast01/02/03亚组分析显示，T-DXd在稳定脑转移患者中具有显著的颅内缓解和PFS获益；汇总分析进一步证实其对既往接受局部治疗者及未治疗脑转移者均具活性。TUXEDO-1、DEBBRAH、DESTINY-Breast12及真实世界ROSET-BM研究一致支持T-DXd在稳定和活动性脑转移中的显著颅内疗效。文章认为，这些结果强有力支持T-DXd用于HER2⁺脑转移患者，并可能改变一线和后线治疗策略。

在“Tucatinib”部分，文章指出，小分子TKI较大分子抗体更易穿越BBB。HER2CLIMB研究纳入了大量稳定和活动性脑转移患者，证实tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨可显著提高颅内客观缓解率（IC-ORR），延长CNS-PFS和OS，并延缓新发CNS转移出现。HER2CLIMB-02与HER2CLIMB-05进一步提示tucatinib与T-DM1或双靶维持治疗联合具有潜力。研究人员据此认为，tucatinib是稳定和活动性脑转移的重要标准治疗选择之一。

在“Neratinib, lapatinib, pyrotinib and other oral TKI under development”部分，文章总结neratinib联合卡培他滨优于lapatinib联合卡培他滨，可改善CNS-PFS并减少CNS干预需求；与T-DM1联用时在既往治疗患者中也有一定活性。Pyrotinib在中国获批，联合卡培他滨在稳定脑转移患者中显示PFS和颅内缓解获益。ZN-1041、DZD1516等新型HER2选择性TKI也显示出前期活性，但仍处于临床研究阶段。与此相对，afatinib并未证明明确获益，提示TKI开发虽前景广阔，但疗效并不一致。

在“LMD: Epidemiology and management”部分，文章指出，约14%的脑转移患者可进一步出现软脑膜受累，LMD预后极差。德国乳腺癌脑转移登记研究显示，LMD患者较单纯BMs患者生存更差，而接受CNS定向治疗及HER2靶向治疗的HER2⁺患者生存较长。局部治疗仍以SRS、WBRT为主，但质子颅脊髓照射（pCSI）可能较传统放疗带来更好的CNS-PFS和OS，同时减少骨髓和内脏受照剂量，有利于继续系统治疗。对于鞘内（IT）曲妥珠单抗，现有研究显示其可能带来一定疾病控制和生存获益，但证据有限且结果不完全一致。T-DXd在DEBBRAH、ROSET-BM及回顾性研究中对LMD显示出令人鼓舞的PFS、OS和颅内缓解结果；tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨在TBCRC049中也取得优于历史数据的生存结果。文章据此认为，LMD是高度未满足临床需求领域，亟须纳入更多前瞻性临床试验。

在“Brain metastases screening and biomarkers”部分，研究人员指出，尽管当前指南尚不推荐无症状患者常规脑影像筛查（BIS），但真实世界中HER2⁺和三阴性乳腺癌患者的筛查实践日益增多，且患者对筛查需求很高。文章认为，早期发现无症状脑转移可能有助于更早采用侵袭性更低的局部治疗或更有效的系统治疗，从而减少WBRT等高毒性干预并延缓神经功能恶化。生物标志物方面，HER2DX CNS Progression Score?可将接受CLEOPATRA方案的HER2⁺转移性乳腺癌患者分为不同CNS进展风险层级，提示其未来可能用于个体化随访和治疗排序，但常规应用仍需前瞻性验证。

在“Proposal for the integration of local and systemic treatments for BMs”部分，文章整合现有证据提出治疗建议。研究人员认为，欧洲当前一线治疗通常为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉类，并结合病灶数目、大小和部位选择手术、SRS/SRT或WBRT。若诱导后病情稳定，可在HR⁺患者中考虑palbociclib联合内分泌治疗和双靶维持，也可在HR阳性或阴性患者中考虑tucatinib联合双靶维持。随着DESTINY-Breast09结果公布，T-DXd±pertuzumab有望成为新的标准一线方案。二线治疗则需依据既往用药、进展主导部位和CNS活动性决定：若以颅外进展为主或脑转移稳定，优先考虑T-DXd；若以颅内进展为主且既往已接受ADC，则推荐tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨。后续治疗可考虑未使用过的T-DXd或tucatinib方案、T-DM1以及lapatinib或neratinib方案，晚线可采用化疗联合曲妥珠单抗，并始终鼓励临床试验入组。对于LMD伴症状患者，通常先行放疗后接系统治疗，部分精选病例可考虑鞘内治疗。

讨论部分的核心在于：HER2⁺乳腺癌脑转移的治疗已从“局部治疗主导”进入“局部治疗与高CNS活性全身治疗深度整合”的新阶段。手术、SRS/SRT和优化的WBRT仍是局部控制基础，但T-DXd和tucatinib等药物显著提升了颅内疗效，使治疗时序、局部治疗适应证以及多学科协作模式都需要更新。文章同时强调，LMD和脑转移患者在前瞻性研究中的代表性仍严重不足，未来需要更多随机研究、真实世界验证以及风险分层工具的临床转化。

研究结论可译为：总之，外科技术与精准放疗的进步，仍然是实现脑转移患者最佳局部区域控制的基础。然而，T-DXd与tucatinib等具有高度CNS活性的抗HER2药物的出现，较既往治疗显著改善了颅内结局，并推动当前治疗算法中全身治疗与局部区域治疗整合方式发生范式转变。未来，持续推动HER2⁺乳腺癌脑转移患者——包括LMD患者——进入临床试验，对于进一步延长生存并提高生活质量至关重要。此外，将稳健的CNS风险分层生物标志物纳入常规实践，对于实现个体化随访与优化治疗排序也将具有关键意义。