雌激素与孕酮抗肥胖作用受去卵巢雌大鼠中睾酮增强（Preventive effects of estrogen and progesterone against adiposity are promoted by testosterone in ovariectomized female rats）

《Steroids》：Preventive effects of estrogen and progesterone against adiposity are promoted by testosterone in ovariectomized female rats

　　

摘要：某些激素类药物（如口服避孕药）中所含的合成孕激素（synthetic progestins）已知具有雄激素活性（androgenic activity），但此种雄激素活性在营养与代谢调节中的作用尚不清楚。本研究探讨在同时给予雌激素（estrogen, E）与孕酮（progesterone, P）的条件下，睾酮（testosterone, T）对营养及代谢相关指标的影响。将雌性大鼠行卵巢切除术后随机分为未处理组（OVX）、雌激素＋孕酮处理组（OVX+EP）及雌激素＋孕酮＋睾酮处理组（OVX+EPT），评估体重变化、摄食量、脂肪重量、脂肪细胞大小及外周与中枢摄食相关因子水平。结果显示，OVX+EP组与OVX+EPT组体重及摄食量均低于OVX组，而此两处理组间无差异。脂肪重量和/或脂肪细胞大小在OVX+EP组与OVX组间无差异，但在OVX+EPT组中低于OVX组及OVX+EP组。相反，血清瘦素（leptin）及下丘脑阿黑皮素原（proopiomelanocortin, POMC）mRNA水平——属抑食因子——在OVX+EPT组中较OVX+EP组及OVX组更低，提示此为适应性反应。上述结果表明，去卵巢大鼠补充雌激素与孕酮对代谢及营养状况有一定有益作用，追加睾酮可进一步增强该作用。因此，尽管某些激素药物中孕激素的雄激素活性未必完全等同于雌、孕酮并存时睾酮的作用，但在此条件下睾酮并不必然产生不良代谢影响，且可能对肥胖及代谢紊乱具有预防效应。

论文解读：《Steroids》—雌激素与孕酮抗肥胖作用受去卵巢雌大鼠中睾酮增强

一、研究背景与立题依据

性激素对人类食欲、营养素代谢及能量平衡维持至关重要。雌激素（Estrogen, E）可抑制体重增加与摄食，并改善血脂谱（升高高密度脂蛋白胆固醇 HDL-C、降低低密度脂蛋白胆固醇 LDL-C）。雄激素（Androgen）在女性中对营养与能量平衡的影响随年龄而异：生育期雄激素过高可能增加代谢并发症风险，而绝经后女性中此类关联不明确。既往研究发现，在无雌激素环境下雄激素对体重调节具正向作用，而在有雌激素环境下可产生不利影响，提示雌激素内环境可改变雄激素的代谢效应。部分激素制剂（口服避孕药、激素替代疗法 hormone replacement therapy, HRT）所含合成孕激素（如炔诺酮 norethisterone、左炔诺孕酮 levonorgestrel）具有雄激素活性，但其对营养与代谢的调节机制不明，且尚无基础研究关注雌激素＋孕酮并存时雄激素的作用。为此，研究人员以去卵巢（ovariectomized, OVX）雌大鼠为模型，在补充雌、孕酮基础上加用睾酮，探究其对营养代谢相关指标的影响。

二、主要关键技术方法（简述）

研究人员选用8周龄雌性Wistar大鼠（n=26），行卵巢切除术后4周随机分为三组：OVX对照组（空白硅管植入）、OVX+EP组（皮下埋植含17β-雌二醇 estradiol 硅管＋含孕酮 progesterone 硅管）、OVX+EPT组（同上加含睾酮 testosterone 硅管）。干预5周，每周测体重与摄食量；处死时取血清测血糖、瘦素（leptin）、催产素（oxytocin）及血脂谱（总胆固醇 T-CHO、游离胆固醇 F-CHO、甘油三酯 TG、LDL-C、HDL-C）；称量内脏（ parametrial、perirenal、mesenteric ）与皮下（inguinal）脂肪重量并算比值；取脂肪组织行HE染色测脂肪细胞平均面积；分离下丘脑组织，采用实时荧光定量PCR（real-time PCR）检测下丘脑 POMC、神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）、瘦素受体（leptin receptor, OBRb）、催产素、雄激素受体（androgen receptor, AR）、雌激素受体-α（estrogen receptor-α, ER-α）、细胞色素P450家族19亚家族A成员1（cytochrome P450 family 19 subfamily a member 1, CYP19a1）mRNA表达，以甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH）为内参基因。组间比较采用Tukey检验、Games–Howell检验或Steel–Dwass多重比较检验。

三、研究结果

3.1. Effects of estrogen and progesterone with or without testosterone supplementation on body weight and food intake

OVX组体重逐周递增，OVX+EP与OVX+EPT组体重无明显增加；干预5周后OVX+EP与OVX+EPT组体重增量低于OVX组（p＜0.01），两处理组间无差异。累积摄食量OVX+EP与OVX+EPT组均低于OVX组（p＜0.01），两处理组间亦无差异。结论：雌、孕酮联用可降低OVX大鼠体重增长与摄食，加睾酮无额外影响。

3.2. Effects of estrogen and progesterone with or without testosterone on blood glucose level, serum leptin level, and serum oxytocin level

OVX+EP与OVX+EPT组血糖低于OVX组（p＜0.05），两组间无差异。血清瘦素水平OVX+EPT组显著低于OVX组（p＜0.01），较OVX+EP组呈降低趋势（p=0.097）；OVX+EP组与OVX组无差异。血清催产素三组间无差异。结论：追加睾酮进一步降低已因雌、孕酮处理而减少的脂肪组织所分泌的瘦素，但对血糖及催产素无额外影响。

3.3. Effects of estrogen and progesterone with or without testosterone on total, subcutaneous, and visceral fat weight

总脂肪/100 g体重、皮下脂肪/100 g体重、内脏脂肪/100 g体重在OVX+EPT组均低于OVX组（p＜0.01），OVX+EP组与OVX组无差异；OVX+EPT组三项指标均低于OVX+EP组（p＜0.01）。内脏/皮下脂肪重量比三组间无差异。结论：雌、孕酮本身不显著降低脂肪重量，联用睾酮可显著减少皮下与内脏脂肪沉积。

3.4. Effects of estrogen and progesterone with or without testosterone on subcutaneous and visceral adipose cell size

皮下脂肪细胞面积OVX+EP与OVX+EPT组均小于OVX组（p＜0.01）；内脏脂肪细胞面积仅OVX+EPT组小于OVX组（p＜0.05），OVX+EP组与OVX组无差异。结论：睾酮可使雌、孕酮处理后的内脏脂肪细胞进一步减小，皮下脂肪细胞缩小则由雌、孕酮即可实现。

3.5. Effects of estrogen and progesterone supplementation and estrogen, progesterone, and testosterone supplementation on lipid profiles

血清T-CHO在OVX+EP组高于OVX组（p＜0.05），OVX+EPT组与OVX组无差异，OVX+EP与OVX+EPT组间无差异。TG在OVX+EP与OVX+EPT组均高于OVX组（p＜0.05），两组间无差异。F-CHO、LDL-C、HDL-C三组间无差异。结论：雌、孕酮升高T-CHO与TG，加睾酮可抵消T-CHO升高，TG升高不被逆转。

3.6. Effects of estrogen and progesterone supplementation and estrogen, progesterone, and testosterone supplementation on mRNA expression levels in the hypothalamic POMC

下丘脑POMC mRNA在OVX+EP与OVX+EPT组均低于OVX组（p＜0.01），两处理组间无差异。NPY、OBRb、催产素、CYP19a1、ER-α、AR mRNA三组间无差异。结论：雌、孕酮下调下丘脑POMC表达，加睾酮不改变此趋势；其余摄食相关因子mRNA不受各组激素处理影响。

四、讨论与结论总结（翻译浓缩）

既往研究表明雄激素在雌激素环境下可增加体重与脂肪，但本研究发现当雌激素与孕酮同时存在时，睾酮反而显著减少脂肪重量与脂肪细胞大小。这可能与激素环境、脂肪库类型及雄激素抑制前脂肪细胞分化/成熟有关（文献提示雄激素可抑制人皮下前脂肪细胞分化）。本研究中睾酮未加剧孕酮可能减弱雌激素益处的效应，也未改变内脏/皮下脂肪比值。雌、孕酮升T-CHO与TG，睾酮抵消T-CHO升高。瘦素下降源于脂肪量减少，继而导致 leptin依赖的下丘脑POMC表达下调，属防止过度消瘦的代偿反应。局限性包括未测分子机制细节、未测循环激素水平、未测肌量、GAPDH稳定性未验证、临床外推需谨慎。

最终结论： 在去卵巢雌大鼠中，雌激素与孕酮对代谢及营养具保护作用，追加睾酮可促进其抗肥胖效应——即在此激素环境下睾酮未必有害，反而可能对肥胖及代谢紊乱具预防作用。