《Cancer Medicine》：Retrospective Analysis of HER2 Testing, Treatment Patterns, and Clinical Outcomes in Patients With Locally Advanced or Metastatic NSCLC With HER2 Mutations in France
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背景
HER2（ERBB2）基因突变与非小细胞肺癌（NSCLC）的不良预后相关。由于新的靶向治疗选择正在出现，识别HER2突变型（HER2m）NSCLC患者非常重要。然而，临床实践中HER2检测在不同地区存在差异，且关于HER2m NSCLC的真实世界数据
背景
HER2（ERBB2）基因突变与非小细胞肺癌（NSCLC）的不良预后相关。由于新的靶向治疗选择正在出现，识别HER2突变型（HER2m）NSCLC患者非常重要。然而，临床实践中HER2检测在不同地区存在差异，且关于HER2m NSCLC的真实世界数据有限。
患者与方法
这项回顾性研究纳入了来自法国流行病学战略与医学经济学肺癌数据库（Epidemio-Strategy and Medical Economics Lung Cancer database, NCT03848052）的患者，这些患者在2015年1月1日至2020年12月31日期间被诊断为局部晚期或转移性（LAM）NSCLC；患者随访至2022年4月1日。数据提取于2022年4月2日。主要目的是描述HER2检测的频率和检测结果。次要目的包括描述患者特征、治疗模式以及临床结局（按HER2检测状态/结果分层；采用界标分析以避免永生时间偏倚）。
结果
在18069例非鳞状LAM NSCLC或鳞状LAM NSCLC且无吸烟史的患者中，7530例（41.7%）接受了HER2检测。从LAM NSCLC诊断到首次HER2检测结果的中位（四分位距）时间为28天（18–49）。在接受检测的患者中，152例（2.0%）携带HER2突变（HER2m队列）。在HER2m队列中，62.5%（n/N = 85/136）的患者在首次治疗前获得了首次HER2检测结果；铂类化疗是最常接受的一线治疗（52.9%，n/N = 72/136），其次为二线免疫治疗（29.2%，n/N = 26/89）。在6个月界标分析中，HER2m队列的中位（95%置信区间）总生存期为18.6个月（14.3–22.5）。
结论
这项真实世界研究显示了2015年至2020年法国诊断为LAM HER2m NSCLC患者中HER2检测频率较低以及潜在的不良预后。尽管HER2m NSCLC的患病率较低，但这些数据强调了常规HER2检测的重要性，以使HER2m NSCLC患者能够接受改善临床结局的治疗。
**论文解读**
**研究背景**
人表皮生长因子受体2（HER2，又称ERBB2）基因突变可见于约2%–4%的肺腺癌，与非小细胞肺癌（NSCLC）患者的不良预后密切相关。既往报道显示，HER2突变型（HER2m）NSCLC的中位总生存期（OS）约为16个月，而HER2野生型（HER2wt）患者约为31个月。多年来，HER2m晚期/转移性NSCLC的一线和二线标准治疗为化疗联合或不联合免疫治疗，但疗效不一，患者结局仍不佳。曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）作为一种HER2靶向抗体-药物偶联物（ADC），是欧盟首个获批用于既往接受过系统治疗的不可切除或晚期/转移性HER2m NSCLC患者的HER2靶向治疗。然而，由于T-DXd在2023年底才在欧盟获批，此前并未推荐常规HER2检测，导致关于HER2m NSCLC的真实世界数据十分有限。本研究旨在描述2015年1月至2022年4月（获批HER2靶向治疗前）在法国医疗中心接受治疗的局部晚期或转移性（LAM）NSCLC患者的HER2检测模式、人群特征、治疗模式及临床结局。
**研究方法**
研究人员利用法国流行病学战略与医学经济学肺癌数据库（ESME LC数据库，NCT03848052）进行回顾性分析。该数据库汇集了法国38家医疗中心（包括18家非营利私立综合癌症中心和18家大学及公立综合医院）的肺癌患者数据。研究纳入2015年1月1日至2020年12月31日期间确诊的初发或复发LAM（分期≥IIIB）NSCLC患者，排除既往有非LAM NSCLC相关癌症史的患者。随访至2022年4月1日，数据提取于2022年4月2日。主要分析方法包括描述性统计、Kaplan-Meier估计、界标分析（以避免永生时间偏倚）以及Cox比例风险模型的多因素分析。
**研究结果**
**3.1 患者特征**
在ESME LC数据库的35563例患者中，22561例符合纳入标准（LAM NSCLC队列）。在18069例非鳞状NSCLC或鳞状且无吸烟史的患者中，7530例（41.7%）接受了HER2检测（HER2检测队列）。其中189例（2.5%）发现HER2变异；排除29例变异类型未知者后，研究者主要关注HER2突变患者（占95.0%，n/N=152/160，称为HER2m队列）。HER2m队列中，75.0%为HER2外显子20突变，23.7%为非外显子20突变，2.0%为未明确突变。与HER2wt队列和LAM NSCLC队列相比，HER2m队列中女性比例更高（62.5%），无吸烟史比例更高（49.3%），且骨和脑转移常见。
**3.2 HER2检测**
在接受HER2检测的患者中，81.4%在LAM NSCLC诊断后获得首次HER2检测结果，中位时间从诊断到结果出具为28天（四分位距18–49天）。原发肿瘤组织是最常见的检测样本（71.5%），其次为转移组织（27.4%）、血液（3.9%）和其他（3.1%）。在HER2m队列中，同时存在EGFR突变（6.1%）、ALK易位（6.8%）、KRAS突变（13.5%）、BRAF突变（2.8%）和ROS1重排/突变（4.2%）的比例各异。PD-L1筛查在49.7%的HER2检测样本中进行，其中HER2m队列中62.9%为PD-L1阳性。
**3.3 治疗模式**
在总体人群中，81.0%的患者在LAM NSCLC诊断后接受了至少一线治疗。一线最常见的全身抗癌治疗（SACT）为铂类化疗（60.4%），二线为单药免疫治疗（43.1%），三线为非铂类化疗（40.5%）。在HER2m队列中，一线最常见SACT为铂类化疗（52.9%），二线为单药免疫治疗（29.2%），三线为HER2靶向治疗（45.6%）。仅少数患者在一线和二线接受了HER2靶向治疗（分别为5.1%和23.6%）。62.5%的HER2m患者在开始一线治疗前已获得HER2检测结果，从结果出具到治疗开始的中位时间为20天（四分位距9–43天）。
**3.4 临床结局**
总体研究队列的中位随访时间为36.9个月（95% CI 36.1–37.6）。LAM NSCLC队列的中位OS为13.8个月（95% CI 13.5–14.2）。为避免永生时间偏倚，研究者对在界标时间点前已知HER2状态且未发生终点事件或删失的患者进行界标分析。在6个月界标分析中，HER2m队列的中位OS为18.6个月（95% CI 14.3–22.5），HER2wt队列为22.2个月（95% CI 21.3–23.1）；12个月OS率分别为66.0%和73.1%。多因素分析显示，在HER2wt队列中，年龄、性别、转移部位数量及一线SACT类型与OS显著相关，但在HER2m队列中未发现任何基线特征与OS显著相关。在3个月界标分析中，HER2m队列的中位至下次治疗或死亡时间（TTNTD）为7.0个月（95% CI 6.3–8.6），HER2wt队列为9.3个月（95% CI 9.0–9.6）；中位至治疗中断或死亡时间（TTDD）分别为6.0个月（95% CI 5.6–7.1）和6.8个月（95% CI 6.6–7.0）。疾病进展和医生/方案驱动决策是三个队列中最常见的一线治疗中断原因。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究结果显示法国LAM NSCLC患者中HER2检测频率较低（41.7%），这与分析期内缺乏获批的HER2靶向治疗、常规检测未被推荐有关。HER2m NSCLC患者中位OS不足2年，且无论一线二线治疗模式如何，预后仍较差，而HER2wt队列的OS和TTNTD/TTDD数值上更优。多因素分析未发现与HER2m患者OS显著相关的基线特征，可能与样本量较小有关。研究局限性包括单区域数据、缺乏检测方法信息、数据库固有的选择偏倚等，且分析后的指南更新可能影响当前实践，但结果仍提供了重要洞察。
**研究结论**
数据强调了在法国对NSCLC患者进行HER2检测以识别可能从HER2靶向治疗中获益者的重要性；结果进一步证明了这些治疗对HER2m NSCLC患者的临床需求。
