基于免疫-营养评分的结直肠癌诊断预测列线图的构建与验证

《Cancer Medicine》：Development and Validation of a Predictive Nomogram for Diagnosing Colorectal Cancer Based on Immune-Nutritional Score

　　

背景

结直肠癌（CRC）的早期诊断可显著改善预后，但目前临床实践中仍缺乏简便且有效的筛查方法。

方法

这项单中心回顾性研究纳入了2020年12月至2023年12月在本院确诊的结直肠癌（CRC）患者、良性结直肠息肉（BCP）患者以及健康对照（HC）。符合条件的参与者按7:3比例随机分配至训练队列和内部验证队列。研究人员在训练队列中进行单因素和多因素Logistic回归分析，以识别CRC的独立诊断预测因子。随后基于这些预测因子构建诊断列线图，并进行内部验证。

结果

研究最终纳入647例CRC、365例BCP和400例HC。单因素和多因素分析显示，性别、血红蛋白（HB）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）、营养状态控制（CONUT）评分和HB-白蛋白-淋巴细胞-血小板（HALP）评分均为与CRC相关的独立诊断预测因子。内部验证结果表明，列线图的预测能力（AUC_nomogram＝0.896）显著强于各单项指标〔AUC_HB＝0.78，AUC_CEA＝0.73，AUC_CA19-9＝0.72，AUC_CONUT＝0.64，AUC_HALP＝0.72〕（p＜0.05）。校准曲线证实列线图预测概率与观察概率之间具有较高一致性，决策曲线分析（DCA）显示其具有良好的临床实用性。

结论

本研究整合了CRC的多个独立诊断预测因子，并在该单中心回顾性队列中构建了一个经内部验证、具有良好区分度和校准度的诊断列线图。

该文发表于《Cancer Medicine》，研究聚焦于结直肠癌（CRC）非侵入性诊断工具的开发与验证。研究背景在于，CRC是全球范围内发病率和病死率均较高的恶性肿瘤之一，且近年来呈现年轻化和进展期诊断增多的趋势。论文指出，早期CRC的5年相对生存率约为90%，而晚期可降至约20%，说明早诊早治对于降低死亡风险具有决定性意义。当前结肠镜仍是CRC诊断金标准，但其受限于医疗资源、成本及大规模推广难度，难以完全承担广泛筛查任务。粪便免疫化学检测虽已广泛应用于人群筛查，但阳性结果仍需结肠镜进一步确诊。因此，临床上仍迫切需要简便、低创、可重复的血液学辅助诊断方法。传统血清标志物癌胚抗原（CEA）和糖类抗原19-9（CA19-9）虽已用于CRC诊断和监测，但单独应用时灵敏度和特异度有限，难以满足精准风险评估需求。

在这一背景下，研究人员将CRC的肿瘤标志物异常、全身炎症反应和营养状态改变纳入同一诊断框架。文章强调，CRC的发生发展是多步骤、多因素累积的过程，不仅伴随遗传改变，也伴随多种外周血生物标志物变化。近年来，基于血清指标衍生的免疫-营养相关指标在实体瘤预后评估中受到广泛关注，其中营养状态控制（CONUT）评分、HB-白蛋白-淋巴细胞-血小板（HALP）评分以及全身免疫炎症指数（SII）已被证实与CRC恶性表型、临床病理特征和预后相关。然而，这些指标在CRC诊断建模中的价值尚缺乏系统研究。基于此，研究人员尝试将CONUT评分、HALP评分、SII与CEA、CA19-9及基础临床变量整合，构建一种适用于常规临床风险分层或分诊的CRC诊断列线图。

本研究的主要技术方法包括：采用南京市第一医院2020年12月至2023年12月单中心回顾性队列，纳入647例CRC、365例良性结直肠息肉（BCP）和400例健康对照（HC）；将BCP与HC合并为非CRC组，以模拟常规临床筛查或分诊场景；按疾病类型分层随机分为训练集和内部验证集（7:3）；基于外周血和生化指标计算CONUT、HALP和SII；在训练集中进行单因素与多因素Logistic回归筛选独立诊断因子，建立列线图，并通过受试者工作特征（ROC）曲线、曲线下面积（AUC）、DeLong检验、校准曲线及决策曲线分析（DCA）完成模型内部验证。

在结果部分，论文首先给出“3.1 Baseline Clinical Characteristics”的结论。研究最终纳入1412名受试者，包括647例CRC、365例BCP和400例HC。研究人员收集了年龄、性别、中性粒细胞（NE）、血红蛋白（HB）、血小板（PLT）、淋巴细胞（LC）、白蛋白（ALB）、总胆固醇（TC）、CEA和CA19-9等基础资料，并计算CONUT评分、HALP评分和SII。基于训练集ROC分析，HB、CEA、CA19-9、HALP和SII的最佳截断值分别为129.50、3.72、9.80、38.63和754.81，CONUT则按既往研究分为低分组和中高分组合并组，为后续建模奠定了量化基础。

“3.2 Comparison of Clinical Characteristics and Biomarkers”显示，CRC组与非CRC组（BCP+HC）在年龄、性别、HB、CEA、CA19-9、CONUT评分、HALP评分和SII方面均存在显著差异。进一步组内比较发现，CRC与BCP之间除SII外，其余主要指标均有统计学差异；BCP与HC之间除CEA外，也存在多项指标差异。这表明HB降低、CEA升高、CA19-9升高、CONUT评分升高、HALP评分降低以及SII升高均可能对CRC或结直肠病变的辅助识别具有价值。随后，研究人员又分析了上述指标与CRC肿瘤部位、最大径、分化程度、组织学类型和病理肿瘤-淋巴结-转移分期（pTNM）之间的关系，结果提示大多数比较无统计学差异，说明这些指标在本研究中主要体现诊断区分价值，而非明确反映肿瘤病理分层。

同一部分还通过单项ROC分析评价了各指标的诊断能力。HB的AUC为0.78，CEA为0.73，CA19-9为0.72，CONUT评分为0.64，HALP评分为0.72，SII为0.56。结果表明，HB在所有单项指标中表现最好，但AUC仍未超过0.80；SII的判别能力则相对较弱。研究据此指出，单一指标用于CRC诊断的整体性能有限，难以独立承担临床筛查或风险识别任务，这直接支持了多指标整合建模的必要性。

“3.3 Establishment of an Improved CRC Diagnostic Prediction Nomogram”部分阐述了列线图的建立过程。全部1412例受试者被随机分配至训练队列和内部验证队列，两队列在年龄、性别、HB、CEA、CA19-9、CONUT评分、HALP评分和SII等基线特征上差异均无统计学意义，提示分组具有可比性。研究人员首先进行了共线性诊断，未发现候选变量之间存在显著多重共线性；Spearman相关性热图也提示HB、CONUT和HALP之间仅存在弱到中度相关。训练集中单因素Logistic回归显示，年龄、性别、HB、CEA、CA19-9、CONUT评分、HALP评分和SII均与CRC显著相关。进一步多因素分析后，年龄和SII不再保留统计学显著性，而性别、HB、CEA、CA19-9、CONUT评分和HALP评分被确定为独立诊断预测因子。基于这6项指标，研究人员构建了CRC诊断列线图。该结果说明，免疫-营养相关信息并非全部都独立进入模型，但CONUT和HALP在控制其他变量后仍保持稳定诊断价值。

“3.4 Nomogram Validation and Performance Comparison”则验证了模型性能。训练队列中列线图AUC为0.896，验证队列中AUC为0.882，DeLong检验显示两队列之间差异无统计学意义，表明模型在内部验证中具有较稳定的判别效能。更重要的是，在训练集和验证集中，列线图的AUC均显著高于HB、CEA、CA19-9、CONUT、HALP和SII等任一单项指标，说明多变量整合策略确实优于单指标判断。校准曲线显示，偏倚校正曲线与理想45°线之间具有良好一致性，提示模型预测概率与实际观察概率匹配较好。DCA进一步显示，该列线图在10%至40%阈值概率范围内可提供较好的净获益，提示其在临床分诊和风险评估中具有潜在实用价值。文章特别指出，阈值过低可能导致过多结肠镜检查，而阈值过高则可能增加漏诊风险，因此这一净获益区间具有现实指导意义。

讨论部分围绕模型构建的临床合理性与研究意义展开。研究人员指出，CRC患者常见贫血，故HB下降具有生物学合理性；CRC在中老年人和男性中更常见，也使性别和年龄具备一定流行病学解释力。与此同时，CONUT评分和HALP评分分别从营养储备、免疫状态、造血状态和炎症相关细胞成分等维度反映宿主整体状态，因此将其与传统肿瘤标志物结合，有助于提升对CRC的综合识别能力。论文同时说明，将BCP与HC合并为非CRC组，是为了使模型更贴近临床真实应用场景，即辅助识别广泛就诊人群中的CRC风险，而非仅进行病变性质的精细鉴别。这一设计增强了模型在常规临床分诊中的针对性。

文章也明确指出了研究局限。首先，本研究为单中心回顾性研究，样本量虽达到中等规模，但仍可能存在选择偏倚和未测混杂因素。其次，模型仅进行了同中心随机分层后的内部验证，尚缺乏外部验证，因此其对其他地区、其他医疗机构及不同人群的适用性仍需未来多中心前瞻性研究进一步确认。换言之，该模型在当前研究框架下已显示出较好的区分度、校准度和潜在临床效用，但其泛化能力仍有待强化。

研究结论部分可译为：综上所述，本研究联合CRC的独立风险因素，包括性别、HB、CEA、CA19-9、CONUT评分和HALP评分，成功构建了一种创新性、客观且准确的预测列线图，并验证了其在CRC诊断预测中的较高临床价值。该模型可作为研究人群中CRC风险评估或分诊的一种简便、无创的辅助工具。

总体而言，这篇发表于《Cancer Medicine》的研究并未停留于单一肿瘤标志物的性能比较，而是从宿主营养、免疫炎症状态与传统肿瘤学指标整合的角度，建立了一个具有较强实用导向的CRC诊断模型。其核心价值在于以常规可得的血液和生化指标为基础，形成了优于单指标的综合判别工具，为CRC的临床早期识别、风险分层及分诊策略提供了新的证据支持。