综述：羟基脲使用与镰状细胞视网膜病变的关联：一项系统评价和荟萃分析

《Survey of Ophthalmology》：Association of hydroxyurea use and sickle cell retinopathy: A systematic review and meta-analysis

　　

羟基脲（HU）被用于减少镰状细胞病（SCD）的系统性并发症；然而，其与镰状细胞视网膜病变（SCR）的关联仍不清楚。本荟萃分析（PROSPERO: CRD420251079006）评估了HU使用与SCR之间的合并关联。在主要分析中，HU使用与SCR的统计学显著降低无关（OR = 0.90, 95% CI [0.41, 1.97], p = 0.79; I² = 77%）。在预指定的逐一剔除分析中，排除异常值研究未产生统计学显著关联，尽管估计值向更强的保护作用偏移且异质性降低（OR = 0.70, 95% CI [0.39, 1.27], p = 0.25; I² = 67%）。在排除高偏倚风险研究的亚组分析中，HU使用也与SCR的统计学显著降低无关（OR = 0.84, 95% CI [0.39, 1.82], p = 0.66; I² = 77%）。在事后分析中，HU使用与非成人人群中SCR的统计学显著降低无关（OR = 1.14, 95% CI [0.43, 3.05], p = 0.79; I² = 81%）或基因型限制分析（OR = 1.22, 95% CI [0.81, 1.84], p = 0.35; I² = 0%）。然而，在将研究限制为视网膜病变表型的事后分析中，HU与非增殖性SCR（OR = 0.73, 95% CI [0.54, 0.98], p = 0.04; I² = 0%）和增殖性SCR（OR = 0.24, 95% CI [0.09, 0.60], p = 0.002; I² = 12%）的统计学显著较低几率相关。极低确定性证据表明HU与SCR之间存在混合关联。需要前瞻性研究来阐明其在SCR预防中的作用。

1. Introduction
镰状细胞病（SCD）的眼部表现，即镰状细胞视网膜病变（SCR），可能导致视力威胁性并发症，包括视网膜缺血、新生血管形成、玻璃体积血和视网膜脱离。文献表明，近50.1%的SCD患者会出现SCR表现，这显著影响其视觉预后和生活质量。提示SCR发生风险增加的因素包括但不限于基因型、年龄增长和血红蛋白F（HbF）水平。虽然HbF水平在出生时自然升高，但随着成人血红蛋白产生占主导地位，通常在6个月大时下降。较低HbF水平与视网膜病变发展相关，促使研究人员研究HbF诱导的治疗重要性。羟基脲（HU）是一种可增加HbF产生的药物，据报道可减轻SCD的系统性并发症，包括血管闭塞危象和急性胸部综合征。尽管其系统性获益有充分记录，但HU治疗对SCR发生的具体影响仍未得到充分研究。本系统评价和荟萃分析的主要目的是综合目前关于HU治疗与儿童和成人人群中SCR发生之间关联的证据。研究人员假设，HU通过升高HbF与SCR发生率降低相关，并可能减缓疾病进展。鉴于HbF减缓疾病进展的潜力，综合现有关于HU在管理SCR患者中作用的证据可以完善或修改现有的眼科筛查和治疗干预临床指南。

2. Materials
本研究遵循流行病学观察性研究荟萃分析（MOOSE）和系统评价及荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南。由于数据完全依赖于已发表的原始研究，无需伦理审查。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并在PROSPERO（CRD420251079006）进行了前瞻性注册。

2.1 Search and study selection
研究人员对Medline、Embase和Cochrane图书馆进行了检索，时间截至2025年6月23日，以纳入研究HU对所有年龄段SCR影响的研究。检索策略由图书馆员协助制定（补充表A）。研究人员检查了纳入研究的参考文献列表，以识别初始检索未捕获的任何类型候选研究。如果研究报告了成人和儿童人群中使用和不使用HU时SCR的发生情况，则纳入研究。研究人员也纳入了灰色文献，因为证据表明纳入此类文献可促进更保守的结果分析。对研究语言、患者年龄、HU适应症或随访时间无限制。当多项研究报告重叠或相同队列时，使用最新或最全面的报告进行数据提取。在适用情况下，研究人员尝试联系研究作者获取相关研究数据或出版物副本。研究记录使用Covidence软件管理。每项记录的标题、摘要和全文由两名独立评审员进行筛选。冲突通过第三方评审员讨论解决，若未达成共识，由资深作者做出最终裁决。

2.2 Data extraction
研究人员在Microsoft Excel中准备了一份标准化预测试数据提取表。数据提取由两名评审员以独立配对方式进行。使用非随机研究干预措施偏倚风险评估工具（ROBINS-I）评估研究偏倚风险（ROB）。冲突通过第三方评审员讨论解决，若未达成共识，由资深作者做出最终裁决。从每项研究中提取研究特征（如年份、国家）、研究设计（如设计类型、样本量）、参与者特征（如年龄组、性别、镰状细胞基因型、合并症）、治疗相关变量（如HU使用、剂量、依从性、HbF水平）以及感兴趣结局（如SCR发生情况、视网膜病变评估方法和其他评估的风险因素）。

2.3 Statistical analysis
主要结局是HU暴露在有SCR与无SCR患者中的文献合并比值比（OR；附带95%置信区间CI）。采用Mantel-Haenszel方法和限制性最大似然估计量进行配对随机效应荟萃分析，由于纳入研究无零单元格，未进行连续性校正。主要荟萃分析基于纳入研究的合并OR值。预先计划的敏感性分析包括排除高ROB研究和逐一剔除分析。研究人员还进行了事后探索性分析，以进一步调查异质性的潜在来源，包括限制于以青少年为主的人群、基因型限制分析（限于HbSS和HbSβ⁰-地中海贫血，合并为一组）以及表型特异性分析（检查非增殖性SCR（NPSCR）和增殖性SCR（PSCR））。对于所有结局，计算I²以评估研究间的统计异质性。I²阈值：0-30%可能不显著，30-60%中等，50-90%较大，75-100%相当大。生成漏斗图评估发表偏倚。所有分析和图形生成均使用Review Manager版本7.2.0完成。使用GRADE工具评估证据确定性。

3. Results
初始检索策略在所有纳入数据库中识别出8107项研究，其中134项进行了全文评估。共排除122篇全文文章（原因：101项未提及SCR；5项评估SCR但未按HU分层；6项提及SCR但未调查HU使用；10项无法获取）。未识别到进行中或待分类的研究。总体而言，12项研究符合纳入标准。在12项纳入研究中，有7项回顾性队列研究、3项横断面研究和2项前瞻性队列研究。在纳入研究中，HU剂量、治疗持续时间和随访时间报告不一致。在可获得信息的研究中，HU通常以标准治疗剂量（15-35 mg/kg/天）给药，持续时间从数月至数年不等。两项研究报告了相同患者队列，研究人员排除了纳入标准较宽松的较早研究。此外，12项研究中有5项未在研究期间对HU使用进行分层或具有不同比较组。这6项研究被排除在荟萃分析之外，并以叙述形式总结。其余6项研究评估了HU暴露与非暴露患者中SCR的发生情况。一项研究报告了风险比（RR），因其前瞻性设计；其他5项研究报告了OR值。在纳入的提供OR值的观察性研究中，HU起始使用年龄不同，随后通过横截面或回顾性队列比较评估青少年或成年期的SCR存在情况。此外，多项纳入研究报告了多种基因型（HbSS、HbSC、HbSβ）或未区分增殖性与非增殖性SCR，这可能影响视网膜病变发生和HU治疗反应。补充表B总结了纳入研究的特征。表1提供了纳入研究的ROB评估。总体而言，4项研究被评为“存在一定担忧”，8项被评为“高”偏倚风险。高偏倚风险常见于暴露测量偏倚领域（9/12项；75%）和混杂偏倚领域（6/12；50%）。其他高偏倚风险频率包括缺失数据偏倚（4/12；33%）和暴露后干预偏倚（1/12；8%）。在提供OR值的5项研究中，共有863名HU暴露患者（170例SCR病例；19.7%）和1009名未暴露患者（183例SCR病例；18.1%）。在这些1872名患者中，1551名（82.9%）来自儿童和青少年人群，198名（10.6%）为成人，123名（6.6%）来自未指定年龄组。在HU暴露组中，672名（77.9%）为儿科，121名（14.0%）为成人，70名（8.1%）来自未知队列。在未暴露组中，879名（87.1%）为儿科，77名（7.6%）为成人，53名（5.2%）来自未知队列。图2展示了该分析的森林图。总体而言，HU暴露与SCR降低无统计学显著关联（OR = 0.90, 95% CI [0.41, 1.97]; p = 0.79; I² = 77%，表明异质性较大）。对合并结果的视觉检查提示HU暴露与较低SCR几率存在非统计学显著趋势。在逐个研究估计值的检查中发现，大部分研究间异质性似乎由一项异常值研究（Tripathi及同事）驱动，其效应估计方向与其他研究相反。漏斗图（补充图A）未显示明显不对称，剪补分析未估算任何潜在缺失研究；然而，纳入研究数量较少限制了发表偏倚评估的可靠性。在敏感性逐一剔除分析中（图3），排除异常值Tripathi及同事的研究后，共有688名HU暴露患者（161例SCR病例；23.4%）和661名未暴露患者（178例SCR病例；26.9%）。HU暴露与SCR降低无统计学显著关联，尽管合并估计值向更强的保护效应偏移且异质性降低（OR = 0.70, 95% CI [0.39, 1.27], p = 0.25; I² = 67.2%）。在其他所有迭代的逐一剔除分析中，未观察到统计学显著关联。值得注意的是，排除Tripathi及同事的研究在所有迭代中使异质性降低最大，表明该研究对研究间变异贡献显著。在排除高ROB研究的预先计划敏感性分析中（补充图B），共有472名HU暴露患者（140例SCR病例；29.7%）和356名未暴露患者（135例SCR病例；37.9%）。这两项研究的荟萃分析显示HU暴露与SCR降低无统计学显著关联（OR = 0.84, 95% CI [0.39, 1.82], p = 0.66），异质性较大（I² = 77.0%）。在将研究限制于以青少年为主人群的事后分析中（Smith及同事10-19岁；Li及同事<5-18岁；Tripathi及同事≤17岁），共有672名HU暴露患者（133例SCR病例；19.8%）和879名未暴露患者（154例SCR病例；17.5%）。这三项研究的荟萃分析显示HU暴露与SCR降低无统计学显著关联（OR = 1.14, 95% CI [0.43, 3.05], p = 0.79; I² = 80.6%），研究间观察到较大异质性（补充图C）。在排除先前识别的异常值Tripathi及同事研究的逐一剔除分析中，共有497名HU暴露患者（124例SCR病例；24.9%）和531名未暴露患者（149例SCR病例；28.1%）。在该分析中，HU暴露表现出统计学上非显著但具有保护性的关联，且异质性显著降低（OR = 0.69, 95% CI [0.46, 1.04], p = 0.08; I² = 35.4%）（补充图D）。在将研究限制于基因型亚组（HbSS和HbSβ⁰-地中海贫血）的事后分析中（这是可在5项提供OR值的研究中协调的唯一基因型分组），共有419名HU暴露患者（123例SCR病例；29.4%）和169名未暴露患者（42例SCR病例；24.9%）。这两项研究的荟萃分析显示HU暴露与SCR降低无统计学显著关联（OR = 1.22, 95% CI [0.81, 1.84], p = 0.35; I² = 0.0%），研究间未观察到异质性（补充图E）。此外，在将研究限制于视网膜病变表型（具体为NPSCR和PSCR）的事后分析中，两项研究贡献了数据。对于NPSCR，共有490名HU暴露患者（119例NPSCR病例；24.3%）和505名未暴露患者（130例NPSCR病例；25.7%）。荟萃分析显示HU暴露与NPSCR降低具有统计学显著关联（OR = 0.73, 95% CI [0.54, 0.98], p = 0.04; I² = 0.0%），研究间未观察到异质性（图4）。对于PSCR，共有378名HU暴露患者（7例PSCR病例；1.9%）和401名未暴露患者（26例PSCR病例；6.5%）。荟萃分析显示HU暴露与PSCR降低具有统计学显著关联（OR = 0.24, 95% CI [0.09, 0.60], p = 0.002; I² = 11.7%），研究间观察到最小异质性（图5）。在排除于定量合成的定性研究报告中，多项研究提供了相关发现。例如，Estepp及同事的研究是唯一在前瞻性队列中评估HU使用与SCR发展关联并报告RR值的研究，因此无法与主要荟萃分析中的其他研究合并。在该HbSS儿童和青少年队列中，接受HU的72人中6人发生SCR，未接受HU的51人中7人发生SCR，计算粗RR约为0.61。Brandsen及同事未直接评估HU，但发现调整HU使用、基因型和性别后，较低HbF与PSCR显著相关。Abdelkader及同事按HU依从性分层，不依从患者中5/7（71.4%）出现眼底异常，而依从患者中2/7（28.6%）。Tantawy及同事也使用依从性而非暴露，所有视网膜病变病例均发生在不依从患者中。Sant'Ana及同事将视网膜病变归入复合全身结局，阻止了单独分析。Gallo及同事的研究缺乏分层计数，但仅注意到2例未接受HU的HbSS患者（6.3%）出现进展，而接受HU者无进展。基于GRADE框架，HU使用与SCR存在之间的证据确定性被评为极低。这反映了所有纳入研究的观察性质，GRADE默认将其归类为低确定性。尽管主要荟萃分析未显示统计学显著关联，但大多数分析中合并估计值趋向于保护效应。敏感性分析（包括逐一剔除分析和排除高ROB研究）增强了保护信号并降低了异质性；然而，这些发现仍无统计学显著性，且依赖于对异常值的排除。还应指出，其他逐一剔除迭代未显示出类似的保护信号或异质性降低，凸显了该观察的脆弱性和需要谨慎解读。额外的探索性分析显示出混合关联。事后年龄限制分析（主要针对儿童和青少年人群）和基因型限制分析（HbSS和HbSβ⁰-地中海贫血）未显示统计学显著关联，且儿童和青少年分析（在逐一剔除前）和基因型限制分析显示出相反方向的非统计学显著趋势。相反，针对特定视网膜病变表型的分析显示出统计学显著关联，HU暴露与NPSCR和PSCR几率降低均相关。总体而言，虽然大多数分析中的效应方向提示潜在保护信号，但存在影响研究、研究人群和结局定义的异质性，以及观察性设计的内在局限性（包括残余混杂和选择偏倚），显著限制了因果推断。因此，这些结果应被视为假设生成性，总体证据确定性评为极低。

4. Discussion
总体而言，本荟萃分析支持SCR几率与HU暴露之间存在混合关联，主要受一项高偏倚风险的异常值研究（Tripathi及同事）影响。尽管主要合并OR荟萃分析未显示统计学显著关联，但多项探索性分析中的效应方向提示HU暴露可能存在保护信号。在主要分析中，合并估计值趋向于适度的保护效应，但未达到统计学显著性。敏感性分析（包括逐一剔除分析和排除高ROB研究）通常显示类似效应方向，保护信号略有增强，但估计值仍无统计学显著性。事后年龄限制分析（主要针对儿童和青少年人群）产生了混合结果，主分析显示相反方向的非显著效应，而其逐一剔除变异提示潜在保护关联，两者均无统计学显著性。相反，事后基因型限制分析（限于HbSS和HbSβ⁰-地中海贫血）显示出朝向有害关联的非统计学显著趋势。值得注意的是，统计学显著关联仅在检查特定视网膜病变表型的分析中出现，其中HU暴露与NPSCR和PSCR几率降低相关，但鉴于合并的研究和参与者数量相对有限，应谨慎解读。本荟萃分析中一个值得注意的观察是Tripathi及同事研究对合并效应估计的影响。该研究考察了一个以Medicaid为基础的儿科队列，该队列在HU起始前具有严重的基线疾病负担和器官特异性并发症。他们明确指出，近一半患者在HU起始时已出现SCD并发症。此外，该研究为回顾性观察性研究，依赖于非原始为研究目的收集的索赔数据，这可能引入未测量的混杂或错误分类偏倚。重要的是，尽管进行了匹配，HU治疗组表现出显著更严重的疾病，提示存在残余的指征混杂。总之，这些因素可能影响了总体OR分析，确定无统计学显著关联。实际上，在敏感性分析中排除该项研究后，支持了统计学上非显著但更强的保护关联，并降低了研究间异质性。本荟萃分析中观察到的HU使用与较低SCR几率之间的关联可从其已知的升高HbF水平的作用获得生物学解释。升高HbF可减少细胞内血红蛋白S聚合，从而降低红细胞镰变和下游血管闭塞事件。通过减轻潜在的镰变过程，HU可减少缺血性视网膜损伤的频率或严重程度。纳入的多项研究指出，较低SCR发生率与较高HbF水平相关，反之亦然。鉴于增殖性SCR由慢性视网膜缺血和后续新生血管形成驱动，这些发现与HU可减轻缺血性损伤（否则会促进新生血管进展）的机制前提一致。这进一步得到Agarwal及同事研究的支持，他们观察到接受HU的患者HbF较高，可防止眼部微血管病变。Lim及同事也注意到，在其纵向前瞻性病例对照研究中，接受HU治疗与较低的视网膜变薄率相关。另一个未解决的问题涉及HU在HbSC基因型患者中的潜在作用。虽然HbSC疾病通常与比HbSS更轻微的系统性表现相关，但它一直与较高的增殖性SCR和视力威胁性并发症风险相关。因此，HU是否能在HbSC患者中降低SCR进展风险仍是一个重要的研究领域。正在进行的试验（如PIVOT研究）正在评估HU在HbSC疾病中的作用并收集了眼科结局，一旦视网膜病变数据报告，可能为该问题提供重要见解。本综述的结果存在若干局限性。首先，荟萃分析中所有研究均为观察性，无法获取个体患者数据进行分析。这增加了未控制混杂（包括指征混杂）的可能性，限制了因果推断。其次，对于许多研究，仅报告了横截面发生数据，而非事件性视网膜病变结局，后者仅限于一项研究。在5项提供OR值的研究中，没有一项明确说明参与者在基线无视网膜病变，也未量化起始HU治疗后发生事件性视网膜病变的患者数量。第三，纳入研究中SCR的定义和分类未标准化。虽然多项研究采用Goldberg分类系统描述非增殖性和增殖性阶段，但其他研究依赖眼底镜或影像学发现而无正式分期标准。因此，合并结局的解读必须考虑诊断定义中的这种变异性。第四，这些研究的数据不适合用于剂量反应荟萃分析，否则可支持因果关系。第五，由于多项研究中年龄组重叠，无法将荟萃分析按年龄亚组（如儿童或青少年）单独分层，因此进行了宽泛分组。最后，一项高ROB的异常值研究对合并结果产生了显著影响。逐一剔除敏感性分析表明，观察到的潜在保护信号及伴随的异质性降低在很大程度上依赖于该研究的排除。异质性的其他贡献者可能包括研究中视网膜病变结局定义的差异（一些报告PSCR与NPSCR，另一些报告任何视网膜病变的存在与否），以及研究设计、年龄分布、基因型组成和基线疾病严重程度的差异。基因型组成增加了另一个重要层次的复杂性。HbSC疾病一直与比HbSS更早发生、更高发生率的增殖性SCR相关，尽管系统性表现通常较轻微。相反，HbSS更常与严重的系统性疾病相关，因此更常使用HU等疾病修饰疗法治疗。这造成了指征偏倚的可能性，即接受HU的患者可能不成比例地代表那些具有更严重系统性疾病但基于基因型有较低内在PSCR风险的患者，而具有较高基线视网膜病变风险的HbSC患者则较少接受系统性治疗。重要的是，一项纳入研究（Gagliano及同事）仅以会议摘要形式提供，对方法论和患者特征（如年龄分布、基因型和设计）报告有限，这限制了解释性并可能贡献于研究间异质性；然而，该研究仍符合预定义的纳入标准，并提供了可提取的比较数据。此外，作为会议摘要，它代表灰色文献，纳入此类文献已被证明可改善证据基础的完整性并可能产生更保守的合并估计值。研究人员也承认，尽管敏感性和事后分析提供了信息，但其相对较小的样本量和对疾病严重程度、基因型及HU适应症的混杂敏感性仍然是重要的局限性。同样，虽然为主要分析生成了漏斗图，但纳入研究数量有限降低了发表偏倚的可视化和统计评估的可靠性。未来的前瞻性队列研究，包括治疗前视网膜筛查和标准化纵向随访，对于阐明HU是否能有意义地预防SCR的发生至关重要。

5. Conclusions
极低确定性证据表明HU使用与SCR之间存在混合关联。虽然主要合并OR荟萃分析未显示统计学显著关联，但主要分析及多项敏感性分析中的效应方向趋向于HU暴露相关的适度保护信号，但估计值仍无统计学显著性。事后年龄限制分析（主要针对儿童和青少年人群）产生了混合结果，基因型限制分析（限于HbSS和HbSβ⁰-地中海贫血）显示出朝向有害关联的非统计学显著趋势。值得注意的是，仅在检查特定视网膜病变表型的分析中观察到统计学显著关联，其中HU暴露与NPSCR和PSCR几率降低相关，但应谨慎解读。尽管如此，目前证据不足以为关于SCD患者中使用HU是否可预防SCR的确定性临床建议提供指导。研究人员并不偏向于某种特定解释，而是透明地呈现主要、敏感性和事后分析，并鼓励读者考虑每种分析的含义。因此，这些发现应被解读为假设生成性。最终，结果可能值得进一步开展干预性研究，以确定HU是否可作为多学科管理SCD患者中减轻威胁视力视网膜并发症的潜在有价值的辅助手段。