综述：皮质类固醇治疗伴有大量硬性渗出的糖尿病性黄斑水肿：一项基于证据的更新

《Survey of Ophthalmology》：Corticosteroids for the treatment of diabetic macular edema with massive hard exudates: An evidence-based update.

　　

糖尿病性黄斑水肿（DME）常表现为散在点状或大量硬性渗出（HE），可导致视力损害。斑块样HE作为一种特殊类型的大量HE，甚至是中心凹下纤维化的独立危险因素。因此，消除HE对于DME的治疗是必要的。曲安奈德（TA）和地塞米松（DEX）植入物是治疗伴有HE的DME最常用的皮质类固醇，可通过多种途径减少HE。它们的药代动力学在非玻璃体切除眼和玻璃体切除眼中不同。该研究分析了TA和DEX植入物在非玻璃体切除眼和玻璃体切除眼中治疗伴有HE的DME的有效性和安全性，重点强调斑块样HE。许多基于HE相关生物标志物的研究表明，TA和DEX植入物均能有效促进非玻璃体切除眼和玻璃体切除眼中散在点状和斑块样HE的吸收，但DEX植入物不含防腐剂且在玻璃体切除眼中具有比TA更稳定的药物浓度。还应监测并发症，包括高眼压、白内障、无菌性眼内炎、视网膜毒性、低眼压和向前房迁移。联合玻璃体切除术与皮质类固醇可针对多种病理生理机制，可能是伴有大量HE的DME的一个有吸引力的替代方案。

1. 引言
糖尿病性黄斑水肿（DME）常伴有硬性渗出（HE），大量HE可损害视感光细胞和神经元，导致视力预后不良。斑块样HE作为大量HE的一种特殊类型，是中心凹下纤维化的独立危险因素。皮质类固醇如曲安奈德（TA）和地塞米松（DEX）植入物具有抗炎和抗血管生成特性，可用于治疗伴有HE的DME。既往采用视网膜下手术去除斑块样HE，但可能导致术后萎缩或退行性改变，不能获得长期视力获益。近年来，玻璃体切除术（PPV）在解剖和功能结果上优于非手术治疗，但术后仍有38%患者HE缓慢吸收，联合皮质类固醇可促进残留HE吸收。本综述分析TA和DEX植入物的药代动力学、给药途径、安全性及疗效，并讨论玻璃体切除眼中的变化及PPV联合皮质类固醇的治疗前景。

2. 方法
检索PubMed数据库，使用“corticosteroids”、“triamcinolone acetonide”、“dexamethasone implant”、“diabetic macular edema”、“hard exudate”、“massive hard exudate”和“plaque hard exudate”等术语组合，主要基于30年内英文出版物，重点关注近5年。所有成像图片来源于哈尔滨医科大学附属第一医院眼科。

2.1 药代动力学、给药途径和剂量
DEX的抗炎活性约为TA的6倍。TA脂溶性高，其结晶形式可在玻璃体内持续数月；DEX水溶性半衰期极短（约3.5小时），但与聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）制成植入物后呈现双相药代动力学，初始快速释放达治疗浓度，随后持续缓慢释放维持疗效。TA和DEX通过稳定血-视网膜屏障、直接血管收缩、抑制花生四烯酸通路中的前列腺素、促进高吞噬能力的特异性抗炎巨噬细胞分化等机制减少血管渗漏和HE。常用方案：0.7 mg DEX植入物玻璃体内注射；TA有不同剂量和途径，其中4 mg玻璃体内注射因不呈剂量依赖性且并发症相对少而被多数研究选用。球筋膜下注射因距离黄斑远、脉络膜清除快，视网膜药物浓度较低。

2.2 非玻璃体切除眼中4 mg TA和0.7 mg DEX植入物疗效比较
两种药物均能改善黄斑厚度和视力，伴随HE数量和大小逐渐减少。定量测量优于主观定性，常用生物标志物包括最佳矫正视力（BCVA）、中央黄斑厚度（CMT）、HE面积、HE/视盘面积比（HE/PD比）以及HE体积（Kim等提出）。HE位置和完全吸收时间也可作为预后指标。

2.3 HE的定性和定量变化
2.3.1 HE位置
距中心凹距离影响HE吸收。一次4 mg TA治疗后3个月，中心凹500 μm范围内HE吸收不显著，但1500 μm和3000 μm范围内HE面积显著减少。多次0.7 mg DEX植入物治疗12个月后，基线时中心凹500 μm内的HE在大多数眼中消失。重复注射可能优于单次，但中心凹斑块样HE更难治疗。
2.3.2 散在点状HE的面积和位置
单次4 mg TA治疗9个月后，半数患者HE完全溶解，另半数显著减少。两次0.7 mg DEX植入物治疗6个月后，距中心凹1 mm外HE面积从1.95±0.09mm²降至1.21±0.13mm²。长期多次注射在12个月时HE面积显著减小，但24个月与12个月相比无进一步显著下降。
2.3.3 斑块样HE面积
单次4 mg TA治疗平均9个月后，斑块样HE面积从5.5±3.8mm²降至2.2±2.7mm²。两次0.7 mg DEX植入物治疗6个月后，各组面积分别从2.61±0.16mm²降至0.38±0.20mm²和从1.5±1.46mm²降至0.89±1.06mm²。少数患者首剂注射后1-3个月HE可能增加，可能与液体吸收后脂质渗出相关。重复注射效果优于单次。TA研究缺乏长期多次注射数据，基线HE大小在不同研究中不平衡，需更大样本量随机对照试验直接比较。
2.3.4 HE/PD比
HE/PD比（HE面积与视盘面积之比）可校正轴向长度差异引起的图像放大误差。各研究对视盘边界和HE轮廓的界定方法不同，需标准化操作流程。
2.3.5 HE完全吸收时间
中心凹下HE存在时间小于6个月者视力获益更多。单次4 mg TA后6个月完全吸收率36-50%，部分1个月即吸收。DEX植入物每16周注射，12个月和24个月完全吸收率分别为19%和57%。尚无直接比较两种药物完全吸收时间的长期研究。
2.3.6 HE体积
HE在视网膜多层分布，体积评估可能更准确反映实际状态。激光治疗后HE体积显著减小，但尚无皮质类固醇治疗后HE体积变化的研究。

2.4 视力和黄斑中心厚度
皮质类固醇治疗可同时减轻黄斑水肿和减少HE，而非导致HE增加（RIDE/RISE试验） 。视力改善与HE类型、位置和持续时间相关。散在点状HE患者视力改善优于视网膜下斑块样HE。距中心凹近的HE对视力影响更大，中心凹下HE视力改善更差。早期检测和规律治疗可能提供更好远期预后。

3. 非玻璃体切除眼中TA和DEX植入物安全性比较
3.1 高眼压
4 mg TA、0.35 mg DEX植入物和0.7 mg DEX植入物的高眼压发生率分别为32%、11%和15%。4 mg TA发生率更高。多数药物可控，少数需抗青光眼手术。建议注射后30分钟内首次测眼压（IOP），TA后1周、DEX植入物后2周复查，随后每2周至1个月，持续6个月。
3.2 白内障
多次注射后两种药物白内障发生率无显著差异。接受3次以上TA者66%出现后囊下白内障进展；5次以上DEX植入物者73%需行白内障手术。糖尿病患者和年龄增长增加风险。白内障术后视力预后通常良好。
3.3 无菌性眼内炎（SE）和视网膜毒性
TA中的苯甲醇（BA）防腐剂和TA颗粒物理性质是原因。含BA的TA制剂SE发生率7.3%，不含防腐剂的TA（PFTA）为1.2%。BA可时间-剂量依赖地损害培养人视网膜色素上皮（RPE）细胞，诱导坏死和线粒体凋亡。TA颗粒可能通过“挫折性吞噬”激活巨噬细胞释放炎症因子。DEX植入物不含BA且非结晶悬浮液，理论上更安全。

4. 玻璃体切除术（PPV）联合皮质类固醇玻璃体内注射治疗伴有大量HE的DME
玻璃体可能作为炎症物质储库及视网膜血管切线牵拉来源。PPV可去除炎症物质和切线牵拉。PPV联合内界膜（ILM）剥除、全视网膜光凝和局部光凝可快速促进HE吸收，但38%患者仍有残留HE，需联合抗血管内皮生长因子（VEGF）或皮质类固醇。
4.1 玻璃体切除眼中DEX植入物与TA疗效比较
TA在玻璃体切除眼中半衰期显著缩短（从18.6天降至3.2天），需频繁重复注射。DEX植入物在玻璃体切除眼中药代动力学参数与非玻璃体切除眼相似，具有相似的解剖和功能结果（VITDEX研究）。
4.2 安全性比较
4.2.1 高眼压
玻璃体切除不影响不同类型皮质类固醇诱导的高眼压发生率。DEX植入物在玻璃体切除眼和非玻璃体切除眼中高眼压发生率相似（15-47%），DEX与TA在玻璃体切除眼中发生率相当（31% vs 22%）。
4.2.2 低眼压
玻璃体切除后房水低粘度增加伤口漏风险。DEX植入物注射后低眼压发生率（每眼13%，每次7%）显著高于TA（每眼3%，每次0.8%）。建议避免在既往PPV中放置灌注管的下方颞侧象限重复注射。
4.2.3 向前房迁移
DEX植入物在玻璃体切除眼中向前房迁移发生率（约1.6%）高于非玻璃体切除眼（0.17-1.6%）。平均发现时间19.4天，37.5%患者最终需角膜移植。主要风险因素包括白内障手术史、玻璃体切除史和晶状体悬韧带断裂。玻璃体切除的无晶状体眼或人工晶状体眼中，可考虑巩膜固定类固醇植入物。

5. 结论
DME常伴HE，大量HE可导致不可逆视力丧失。皮质类固醇减少微血管渗漏、促进HE吸收。4 mg TA和0.7 mg DEX植入物均有效，但TA的高眼压、无菌性眼内炎和视网膜毒性发生率更高。PPV联合ILM剥除、光凝可促进HE吸收，但部分仍有残留。DEX植入物在玻璃体切除眼中药代动力学更稳定，但需注意低眼压和前房迁移。

6. 未来方向
需进一步探索HE清除机制；标准化大量HE和斑块样HE的定义；直接比较抗VEGF药物与皮质类固醇治疗斑块样HE的效果；联合策略如PPV联合皮质类固醇或抗VEGF需要长期随访研究以确定注射方案和治疗终点。