综述：镰状细胞病眼眶受累：一项系统评价

《Survey of Ophthalmology》：Orbital involvement in sickle cell disease: A systematic review

　　

镰状细胞病（Sickle Cell Disease, SCD）相关眼眶受累罕见，但存在威胁视力的风险，且因与感染性眼眶疾病表现重叠常被误诊。研究人员遵循PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses）与MOOSE（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology）指南，对确诊SCD患者的眼眶并发症病例报告及系列研究进行了系统评价。共纳入53项研究、76例患者。患者以男性为主（77.6%），平均年龄13.2岁，6.6%的患者以眼眶疾病为SCD首发表现。临床表现中，所有患者均出现眶周水肿，64.1%伴眼球突出，56.5%存在眼外肌运动受限，28.1%视力减退，38.2%为双侧受累。实验室检查常见白细胞增多（73%）及炎症标志物升高（86.7%）。影像学方面，70%可见眼眶骨膜下血肿，38.2%合并眼眶骨梗死与血肿，19.7%仅为眼眶骨梗死；磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）对精准诊断至关重要。9.2%的患者合并颅内出血。其他少见表现包括眶尖综合征、泪腺病变及非特异性软组织肿胀。治疗以保守治疗为主（82.9%），手术仅用于威胁视力或合并颅内并发症的情况。93.1%的患者实现完全康复。尽管严重视力威胁性并发症少见，早期识别仍是优化镰状细胞病眼眶病变预后的关键。

1. 1.
   引言
   镰状细胞病（SCD）是一组由β-珠蛋白基因点突变导致异常血红蛋白S合成的常见遗传性血液病，是全球最常见的单基因遗传病之一，可引发多系统疾病。氧化应激状态下镰状红细胞聚合，常导致溶血、血管闭塞危象（Vaso-occlusive Crisis, VOC）及血管病变，共同引起慢性贫血、终末器官缺血、感染易感性升高及预期寿命缩短。近年来CRISPR、碱基/引导编辑等基因治疗与基因编辑技术的发展延长了患者生存期，也使许多既往未被充分认识的并发症得以显现。SCD的眼部表现可分为前节与后节病变，其中镰状细胞视网膜病变最为常见，HbSC基因型患者发生率可达43%，视网膜血管闭塞可导致非增殖性与增殖性改变，新生血管形成进而引发玻璃体积血。相比之下，SCD的眼眶表现（统称镰状细胞眼眶病变）虽日益被认识，但现有文献总结不足。该疾病谱最初被认为以眶尖综合征为主，现已扩展至眼眶骨梗死、骨膜下血肿及泪腺病变。长骨VOC在SCD中常见，而面部骨骨髓空间有限，眼眶骨梗死相对罕见。骨膜下血肿可能继发于血管壁坏死，骨梗死引发的显著炎症反应均可导致眼眶压迫综合征与急性视力丧失。这类并发症因罕见且与眼眶蜂窝织炎、骨髓炎等常见病临床及影像表现高度相似，常被误诊，导致处理延迟或不恰当。鉴于镰状细胞眼眶病变的诊断挑战，有必要开展系统评价以汇总当前关于临床表现、影像特征、管理策略与患者结局的证据，为临床识别与规范管理提供依据。
2. 2.
   方法
   本研究制定了前瞻性注册方案（PROSPERO编号CRD420251184116），严格遵循PRISMA与MOOSE报告规范。数据来源与检索策略方面，研究人员于2025年7月全面检索PubMed、MEDLINE、Embase、Scopus及Google Scholar数据库，检索词包括“sickle cell disease”“orbitopathy”“orbital disease”“orbital infarction”“orbital hematoma”“orbital compression syndrome”，同时通过参考文献列表与“相关文章”功能补充检索，不限制发表时间，限定为人类研究且语言为英语。纳入标准为报告至少1例确诊SCD（任意基因型）伴眼眶表现（累及眼眶骨、眼外肌、眶脂肪、视神经或眶内相关软组织结构），并提供临床、影像、管理及结局特征，纳入病例报告、病例系列，若社论与通讯包含足够患者层面信息也予以纳入。排除标准为无确诊SCD、未明确眼眶受累或病变范围（仅提及病史性表现）、动物或体外研究、无临床病例数据的综述，同时剔除重复文献、无全文的摘要及非英语文献。两名研究者独立使用COVIDENCE软件完成去重、标题摘要筛选与全文筛选，PRISMA流程图展示了各阶段筛选过程与排除原因。数据提取与分析方面，两名研究者采用标准化模板独立提取数据，变量包括研究信息、患者人口学特征、SCD基因型、临床表现与体征、影像特征、实验室异常、管理策略及症状缓解时间等结局指标，分歧通过与第三名研究者讨论解决。鉴于病例罕见且异质性强，研究采用描述性汇总与定性综合方法。
3. 3.
   结果
   系统检索共获得390篇英语文献，导入COVIDENCE去重后剩余298篇进入标题摘要筛选，101篇进入全文评估，最终纳入53项研究，共报告76例镰状细胞眼眶病变病例。纳入研究发表于1981年至2025年，来自18个国家，以美国（31.1%）与沙特阿拉伯（14.8%）最多，多为病例报告或病例系列，仅1项为单中心回顾性观察性研究（含14例）。患者以儿童为主，仅11项研究包含成人病例。人口学与临床特征方面，男性占77.6%（59/76）；HbSS基因型最常见（62%，47/76），HbSβ变异型占9%（7/76），29%（22/76）未报告基因型；6.6%（5/76）以眼眶病变为SCD首发表现。病变侧别中，单侧占62%（47/76），双侧占38%（29/76）。临床表现方面，眶周水肿发生率为100%（76/76），眼球突出64.1%（42/65），眼外肌运动受限56.5%（39/68），视力减退28.1%（14/65），其中8%（5/65）视力≤手动。实验室结果中，白细胞升高占71.1%（27/38），血红蛋白降低占94.7%（36/38），炎症标志物升高占86.7%（13/15）。影像学发现中，眼眶骨梗死占38.2%（27/71），骨膜下血肿占70.4%（50/71），孤立性眼眶血肿占30.2%（21/71），眼眶压迫综合征占11.3%（8/71），颅内延伸占11.3%（8/71）；解剖部位以额骨（32%，18/56）、蝶骨（30%，17/56）、颧骨（13%，7/56）多见，57.1%（32/56）累及眶上外侧壁。管理与结局方面，36.8%（27/76）使用皮质类固醇，17.1%（13/76）接受手术治疗，93.2%（68/73）实现完全康复。
4. 4.
   讨论
   4.1 临床与人口学特征
   尽管SCD为常染色体隐性遗传病无性别倾向，但镰状细胞眼眶病变男性占比达77.6%，与SCD男性总体发病率更高、VOC更频繁、疼痛危象更严重及死亡率更高的已知特征一致，可能与激素影响及一氧化氮生成（关联胎儿血红蛋白转录调控）有关。种族方面，76.2%（16/21）为黑人，其余为沙特人与白人。平均发病年龄13.6岁（范围1–38岁），仅22.3%为成人，儿童高发与儿童期面部及眼眶扁骨造血骨髓丰富有关，成年后骨髓逐渐转化为脂肪性黄骨髓，该过程多在青春期启动、30岁左右基本完成，而SCD患者因持续造血需求可存在红骨髓残留，为血管闭塞提供基础。多数患者为HbSS纯合子（87.0%，47/54），复合杂合子以HbS/β-地中海贫血为主。仅6.6%以眼眶病变为首发表现，此类患者首次VOC年龄（中位16岁）晚于大型SCD队列的平均首次VOC年龄（约4岁），可能反映疾病表型较轻，或眼眶VOC本身即为首发表现，也可能与持续性红骨髓增生及眼眶血管受损相关。

4.2 临床特征与检查

既往认为双侧受累少见，本研究发现发生率达38.2%。常见全身与眼部症状包括发热（58.2%）、眶周疼痛（53.6%）、头痛（35%），复视（27.3%）与视物模糊（14.3%）较少见。所有患者均有眼睑或眶周水肿，结膜充血占40.7%，结膜水肿占36.4%；偶见无痛性VOC。64.6%存在眼球突出，其中75.6%经影像学证实为眼眶血肿，伴眼球突出者血肿发生率显著高于无眼球突出者（χ2=8.37，p=0.004）。57.3%存在眼外肌运动受限，8例为各方向运动均受限。15.6%存在相对性传入性瞳孔障碍。29.2%就诊时视力低于20/30，其中26.3%视力≤手动。1例双侧眼眶骨梗死合并渗出性视网膜脱离患者就诊时为无光感且瞳孔完全无反应，即使接受激素治疗仍无改善。色觉与视野缺损的报告极少。

4.3 实验室结果

就诊时实验室指标多异常，71.1%白细胞升高，86.7%炎症标志物（C反应蛋白和/或红细胞沉降率）升高，94.7%血红蛋白降低。这些表现与感染性疾病的特征重叠度高，因为SCD患者基线白细胞常升高，VOC期间可进一步上升并伴低热。少数特征可提示感染：若无眼肌麻痹、眼球运动痛，且影像学未见眶脂肪或眼外肌炎症，则不支持眶隔后蜂窝织炎。此外，若保守激素治疗2周无临床改善，更支持蜂窝织炎或骨髓炎而非梗死。

4.4 影像学评估

93.4%的患者接受了眼眶计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）和/或MRI检查，47.9%同时完成两种检查。眼眶CT（优选冠状位）对检测眼眶血肿、骨膜下积液、眼球突出及骨质扩张最优，病变最常累及额骨、蝶骨与颧骨，以眶外侧壁（尤其是上外侧壁）最多见，可能与该区域骨质最厚、骨髓含量最高有关。70.4%发现骨膜下血肿，但CT对早期或孤立性骨髓梗死敏感性低，3例梗死患者CT未见异常，需MRI明确诊断。MRI对软组织分辨力更高，可区分炎性组织与积液，准确识别眼眶压迫综合征，典型表现为T1加权像骨膜下眶顶轻度强化，眼眶骨髓信号异常；骨髓缺血可呈T1或T2信号异常，伴不均匀强化，增强特征有助于鉴别骨梗死与骨髓炎。核医学显像可提供骨髓梗死相关信息：骨髓闪烁显像敏感性69.2%，骨闪烁显像敏感性71.4%，常规骨扫描敏感性较低且结果随成像时间变化——急性期摄取降低，修复期摄取升高。目前尚无单一模态可充分检出SCD眼眶梗死，联合MRI与放射性核素检查可能是最优方案。

4.5 诊断

SCD眼眶受累主要通过眼眶周围骨髓间隙血管闭塞过程实现，继发炎症反应引发额部疼痛、发热与眼眶症状；骨膜下、球后或颅内血肿常伴随骨梗死出现，疾病谱较广。98.7%的患者经临床与影像学确诊，最常见类型为眼眶骨梗死合并血肿（38.2%），其中7例并发眼眶压迫综合征，2例合并颅内血肿；孤立性眼眶骨梗死占19.7%，85%累及眶外侧壁，1例并发眼眶脓肿，1例合并颅内血肿；27.6%为无影像学骨梗死证据的眼眶血肿，4例伴颅内血肿；2例表现为无明确诱因的眼眶压迫综合征。42%的眼眶血肿无影像学骨梗死证据，但仍考虑为相同机制所致。骨梗死继发炎症反应可快速进展，引发疼痛、眼球突出与眼眶压迫综合征；与身体其他部位SCD骨梗死不同，眶壁梗死常形成骨膜下或颅内（硬膜外）血肿，可能源于坏死血管壁外渗、出血素质或轻微创伤，也可能是梗阻血管内压力传递至骨膜导致桥静脉破裂。既往研究未发现眼眶受累程度与SCD严重程度相关。其他少见表现包括孤立性眶软组织肿胀、眶尖综合征、泪腺增大，泪腺病变可能源于镰状红细胞阻塞泪腺血管导致微梗死与炎症反应，也可为邻近眶骨梗死的眶附属器炎性反应。1例诊断不明确者因延迟影像学检查（就诊后4天行CT），后续骨闪烁显像显示左眶壁示踪剂缺损区，最符合眼眶骨梗死。

4.6 鉴别诊断

SCD眼眶病变的及时准确诊断至关重要，但也极具挑战，急性期评估需尽快完善影像学检查。SCD患者免疫相对低下，眼眶感染（眼眶蜂窝织炎、骨髓炎）是重要鉴别诊断，二者鉴别尤为关键，因激素禁用于感染性疾病，可能加重病情。骨膜下积液的鉴别中，CT平扫更有价值，增强扫描高密度影无法可靠区分出血与强化；骨膜下血肿表现为透镜状软组织密度影，伴光滑骨膜反应，慢性期或随访可见骨化；骨膜下脓肿多为低密度贴骨积液，偶无周边强化，常伴鼻窦炎且眶壁完整；眼眶蜂窝织炎常伴眶及眶周组织弥漫性浸润水肿，包括眼外肌与眶内脂肪炎性条纹，可呈强化表现。MRI可更好区分出血性与非出血性积液：急性期骨膜下血肿呈T1与T2高信号，偶见液-液平面；骨膜下脓肿呈双凹形低密度影，T1低至中等信号、T2高信号，伴外周骨膜强化（“晕征”）。扩散加权成像（Diffusion Weighted Imaging, DWI）有助于鉴别：骨膜下脓肿因细胞密度高呈扩散受限（DWI高信号、表观扩散系数低），骨膜下血肿则DWI低信号。面部骨梗死与骨髓炎的鉴别同样困难，二者均可出现骨髓水肿、周围软组织强化及积液。CT早期对骨髓炎诊断价值有限，皮质骨破坏或缺损更支持骨髓炎。增强MRI是排除骨髓炎的首选方法：急性期骨梗死可表现为骨髓信号改变、骨膜强化及周围软组织水肿或脓肿；典型梗死灶在T1加权像呈边界清晰的蜿蜒样低信号，T2加权像及短时反转恢复序列呈周围高信号（反映骨髓水肿），随时间推移病灶更局限，T1序列呈低信号环包绕高信号骨髓，T2加权像可见“双线征”。骨髓炎MRI表现与梗死重叠度高，非增强MRI难以可靠鉴别多数病例，骨髓炎还可表现为软组织脓肿、正常高T1骨髓信号被弥漫低信号替代、T2高信号反映骨质破坏。增强MRI（尤其是钆-DOTA增强）可显著提高诊断信心，区分坏死梗死组织与血管化炎性组织。放射性核素显像可作为辅助手段，联合锝-99m（??mTc）二膦酸盐（评估成骨活性）与??mTc标记硫胶体骨髓扫描：急性期骨梗死多呈示踪剂缺损伴周边环形摄取，修复期转为摄取升高；骨髓炎多呈早期摄取升高且随病情进展进一步增强。但骨闪烁显像特异性有限且高度依赖成像时机，不推荐常规使用，仅选择性用于序贯骨髓与骨扫描。

4.7 管理与结局

多数患者初始接受静脉补液、镇痛与经验性静脉抗生素治疗，待进一步检查后再调整方案。35.5%使用皮质类固醇，以静脉给药最常见，其次为口服。输血或换血仅用于初始保守治疗失败或复发性VOC患者，目前无眼眶或颅面VOC的输血/换血具体推荐，其对骨髓梗死的总体作用尚不明确，理论获益包括降低循环HbS水平、改善氧输送、恢复微血管灌注，换血目标通常为HbS<30%。手术治疗率为17.1%，所有手术患者均有影像学可识别的血肿，多采用眉下或上睑切口入路，1例术中未见血肿但观察到符合梗死的灰暗骨质；1例严重眼眶压迫综合征伴视力降至计数手指患者接受了紧急眦切开与眦松解术联合血肿引流，并再次手术探查；3例合并颅内血肿患者需联合开颅手术及鼻内镜筛窦、蝶窦引流。93.1%的患者实现症状与体征完全恢复，未完全恢复的5例中，1例残留轻度眼外肌运动受限，1例轻度眼球突出，3例视力减退（1例因渗出性视网膜脱离持续无光感）。完全恢复者均在发病3周内康复，多数在1周内恢复。大多数镰状细胞眼眶病变可保守治疗，支持治疗即可自发缓解，核心措施包括补液、系统激素与预防性抗生素。支持性皮质类固醇治疗联合定期随访足以处理多数骨膜下眼眶血肿，但需先通过影像与临床特征排除感染后再使用激素。手术指征为骨膜下血肿威胁视力，包括巨大积液、眼肌运动受损或视神经功能障碍，以防止眼眶间隔综合征与永久性视力丧失；此时手术引流既可挽救视力，也可加快康复。手术也可谨慎用于诊断高度不确定、无法在启动激素前排除感染的情况。近年两种自体基因疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel）与Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel）获FDA批准用于治疗≥12岁伴复发性VOC的严重SCD：Casgevy通过CRISPR-Cas9编辑BCL11A红系增强子以增加胎儿血红蛋白生成，Lyfgenia通过慢病毒载体介导β-珠蛋白基因添加以产生抗镰变血红蛋白。临床研究显二者可使88%~93.5%的患者至少12个月无严重VOC，其作用机制与传统羟基脲、输血不同，并非减少HbS聚合或稀释镰状红细胞，而是从根源修饰疾病遗传驱动因素。除显著降低VOC频率外，基因治疗还可提高血红蛋白水平（包括胎儿血红蛋白表达）、实现输血 independence、减少住院并改善患者报告的生活质量。本综述纳入病例均无基因治疗报告，也无数据评估其对眼眶或颅面骨梗死的作用，但考虑到骨梗死属于血管闭塞过程，VOC大幅减少可能带来间接获益，该假设仍需长期研究验证。

1. 5.
   结论
   综上，镰状细胞眼眶病变是SCD罕见但可威胁视力的表现，好发于男性儿童，疾病谱广泛，从非特异性软组织水肿到快速进展的眼眶压迫综合征均可出现，双侧受累较既往认知更为常见。眼眶骨膜下血肿是核心特征，常伴随影像学可显或不可显的眼眶骨梗死。MRI是诊断的核心手段，可准确表征眼眶病变并帮助排除关键鉴别诊断。多数病例经保守治疗即可缓解，手术仅用于威胁视力的病变。接诊SCD患者的眼科医师应熟悉眼眶并发症的临床特征与诊断工具，以实现早期识别与及时恰当的管理。