全氟和多氟化活性药物成分：概述与替代方案

《Sustainable Chemistry and Pharmacy》：Per- and polyfluorinated active pharmaceutical ingredients: Overview and alternatives

　　

全氟和多氟烷基物质（PFAS）因其固有的持久性以及大多数未知的长期人类和环境健康后果而引发关注。通过提供便利的性质，多氟化被用于多个领域。根据经济合作与发展组织（OECD）2021年对PFAS的定义，2023年向欧洲化学品管理局（ECHA）提出的PFAS限制提案将影响含有–CF₃或–CF₂–基团的分子。多氟化药物被先验排除，尽管多氟化可能导致持久性，且活性物质易在环境中引起不良影响。迄今为止，尚无针对多氟化药物及其替代品、聚焦于预防或减少其使用的研究。研究人员识别出111种符合当前OECD定义的人用活性药物成分（APIs）属于PFAS，它们几乎分布于所有适应证，其中84%为三氟乙酸/三氟乙酸盐（TFA）的潜在前体。此外，研究人员识别出28种用作兽药的PFAS-APIs，其中82%最终可能释放TFA。大多数PFAS-APIs具有现成的非PFAS替代品。对于人用药物中缺乏替代品的9种APIs，正在开发不含多氟化的新药。与多氟化APIs必不可少这一普遍观念相反，研究人员证明111种PFAS-APIs中无一缺乏非氟化替代品。因此，APIs需要像其他化学品一样重新评估其持久性和环境危害。为实现可持续药学，环境风险不仅应在授权过程中被记录，还应影响决策并在新药开发中予以考虑。

论文解读文章

**研究背景与问题**

全氟和多氟烷基物质（PFAS）因其固有的持久性及未知的长期人类和环境健康后果而日益受到关注。PFAS被广泛应用于多个领域，但2023年向欧洲化学品管理局（ECHA）提交的PFAS限制提案（基于OECD 2021年定义：含有至少一个全氟甲基–CF₃或全氟亚甲基–CF₂–碳原子的有机化合物）先验排除了人用和兽用医药产品。然而，多氟化药物同样可能引发持久性，且活性药物成分（APIs）进入环境后易产生不良效应。目前尚无针对多氟化药物及其替代品、聚焦于预防或减少使用的系统性研究。因此，研究人员开展本研究，旨在识别符合OECD定义的PFAS-APIs，评估其是否存在非PFAS替代品，并分析其分布特征与转化产物（尤其是三氟乙酸/三氟乙酸盐，TFA）的潜在风险。

**研究内容与结论**

研究人员依据OECD 2021年PFAS定义，从已批准药物中识别出111种人用和28种兽用PFAS-APIs，并利用解剖学治疗学化学分类系统（ATC）分析其分布。结果显示：84%的人用PFAS-APIs和82%的兽用PFAS-APIs为TFA的潜在前体；大多数PFAS-APIs在同一ATC化学亚组内存在现成的非PFAS替代品；仅9种人用APIs缺乏替代品，但已有不含多氟化的新药正在开发中。结论表明，所有111种PFAS-APIs均存在非氟化替代品，推翻了多氟化APIs必不可少的普遍认知。该研究强调，APIs应像其他化学品一样重新评估其持久性和环境危害，环境风险需在药物授权和开发决策中发挥实质性作用，以实现可持续药学。论文发表于《Sustainable Chemistry and Pharmacy》。

**主要技术方法**

研究人员采用OECD 2021年PFAS定义作为工作定义，系统筛选全球获批药物数据库，识别出人用和兽用PFAS-APIs。通过分子结构分析，将–CF₃基团按连接原子（芳香碳、脂肪碳、杂原子）分类，确定TFA前体潜力。利用ATC分类系统（第三/四级化学亚组）统计PFAS-APIs在各解剖学主组中的分布。在同一化学亚组内系统查找非PFAS替代品；对无替代品的APIs，查阅临床试验数据库及新药研发管线中的非多氟化候选药物。所有分析基于公开药物目录、德国市场可用性数据及官方审批信息。

**研究结果**

**PFAS作为活性药物成分**
通过筛选，共识别111种人用PFAS-APIs（其中2种未纳入ATC代码，故后续分析基于109种）。依据ATC第一级解剖学主组分类，PFAS-APIs分布于几乎所有治疗领域，包括神经系统、心血管系统、抗感染药等。84%的人用PFAS-APIs含有结合于芳香碳或脂肪碳的–CF₃基团，具备成为TFA前体的结构特征。在兽用领域，28种PFAS-APIs中82%可能释放TFA。

**替代品可用性**
在同一ATC化学亚组内，111种人用PFAS-APIs中，102种存在直接可用的非PFAS替代品；9种无替代品的APIs（如部分麻醉药、抗病毒药）中，6种已有处于后期临床开发或已上市的非多氟化新药。因此，所有111种PFAS-APIs均存在非氟化替代方案。相反，兽用PFAS-APIs中替代品较少，但部分可通过改变治疗策略或使用其他药物类别替代。

**讨论与结论**

**讨论部分**
研究指出，当前分析存在局限性：替代品识别仅限于同一ATC化学亚组，未评估不同亚组但适应证相似的APIs；未纳入尚未获得ATC代码的新药；部分兽用PFAS-APIs的替代品可能需跨类别寻找。尽管如此，研究表明PFAS-APIs的替代品要么已可用，要么将在短期内出现。这突出了在限制提案讨论中，医药领域并非必须依赖PFAS，环境风险应成为决策依据。

**翻译研究结论部分**
“本分析表明，对于所有识别为人用的PFAS-APIs，替代品要么已经可用，要么将在不久的将来出现。因此，与限制提案相关的PFAS必要性论证不适用于医药产品。这凸显了无论应用领域如何，尽可能减少PFAS使用及其环境影响的重要性。一个关键步骤是延伸制造商责任——若制药公司在新药开发早期就考虑可降解性，并优先选择非PFAS替代品，则可显著降低环境暴露。此外，在审批过程中应要求对APIs的持久性进行评估，并将环境危害作为拒绝上市或要求替代品的依据。”