《Sustainable Chemistry and Pharmacy》：From soybean hulls to selenium-containing levoglucosenone derivatives: Synthesis and evaluation as urease inhibitors
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Beatriz E. Pava-Gómez | Mario O. Salazar | Ariel M. Sarotti | Adrián A. Heredia | Juan E. Argüello | Rolando A. Spanevello | Ricardo L.E. Fu
Beatriz E. Pava-Gómez | Mario O. Salazar | Ariel M. Sarotti | Adrián A. Heredia | Juan E. Argüello | Rolando A. Spanevello | Ricardo L.E. Furlan
阿根廷罗萨里奥国立大学生物化学与药学系，Suipacha 531，罗萨里奥，2000
摘要
从大豆壳生物质中获得的可再生平台分子levoglucosenone被用作合成新型有机硒衍生物（作为脲酶抑制剂）的起始材料。通过两种互补的合成方法，在酸控制或碱控制条件下，通过Michael型加成反应选择性地获得了C-4非对映异构体，从而以中等至非常好的产率（26–91%）获得了相应的含硒化合物。立体化学结果从动力学和热力学的角度进行了合理化，并通过NMR分析得到了支持。使用Zn/EtOAc/HCl的方法在某些情况下可以通过重结晶分离产物，减少了溶剂消耗并提高了工艺的可持续性。
合成的化合物在体外对豇豆脲酶进行了评估，显示出显著的抑制活性。其中，化合物4a的抑制效力最高，IC50值为1.17 μM，优于参考抑制剂硫脲（IC50 = 21.98 μM）。初步的结构-活性趋势表明，硒取代基的性质和C-4处的立体化学结构影响了抑制效力。
这些结果证明了源自生物质的levoglucosenone作为开发具有农业价值的生物活性有机硒化合物的可持续前体的潜力，这些化合物有助于提高氮利用效率。
引言
氮的可用性是作物生长和生产力的关键决定因素（Lawlor等人，2001年）。在氮肥中，尿素由于含有高氮量、广泛可用、相对低成本、高水溶性和低腐蚀性，在现代农业中占据中心地位（Kafarski和Talma，2018年；Matczuk和Siczek，2021年）。然而，尿素的农艺效率常常因其在水中的快速水解而受到影响，这一过程由脲酶催化（Ojha等人，2023年；Bremner和Krogmeier，1989年）。
脲酶是一种属于酰胺水解酶和磷酸三酯酶超家族的大型杂聚酶（Macegoniuk等人，2016年），它催化尿素水解为氨和二氧化碳。脲酶在自然界中普遍存在，已在植物、真菌、细菌、藻类以及人体肠道和肾脏中检测到（Khan等人，2011年；Rauf等人，2015年）。在农业土壤中，过高的脲酶活性会加速氮的挥发损失，导致土壤pH值局部升高，最终降低氮的利用效率。因此，人们越来越关注干预土壤中尿素转化过程的方法（Kiss和Simihaian，2002年）。最近的研究工作集中在识别和开发有效的脲酶抑制剂上，这些抑制剂能够在农艺条件下控制尿素水解，并在施肥后稳定土壤中的氮动态（Arshad等人，2017年）。此外，由于脲酶在多种疾病中的致病作用，脲酶抑制在药物化学中也是一项关键策略（Yang等人，2022年）。在幽门螺杆菌中，脲酶介导的氨生成使其能够在酸性胃环境中存活，并导致胃黏膜损伤，从而引发溃疡及相关疾病（Güzel-Akdemir和Akdemir，2025年）。脲酶还与尿石症、肾盂肾炎和导管结垢以及与氨水平升高相关的系统性疾病有关。鉴于抗生素耐药性的增加，针对脲酶的治疗为这些疾病提供了有价值的替代方法（Yan等人，2025年）。
除了这些农艺和医学考虑之外，农业工业废弃物的可持续利用已成为绿色和可持续化学的一个重要目标。大豆加工会产生大量低价值的副产品——大豆壳，这带来了经济和环境挑战。这些废弃物富含多糖，可以作为生产平台化学品的可再生原料（Amaro Bittencourt等人，2021年；Bonnet Martin等人，2026年；Tsvetanova等人，2025年）。
在来自生物质碳水化合物的化合物中，levoglucosenone（LGO，1,6-脱水-3,4-二脱氧-β-D-甘油-己-3-烯吡喃-2-酮糖）作为一种特别有吸引力的手性构建块而脱颖而出（Allais，2023年；Camp和Greatrex，2022年；Comba等人，2018年；Sarotti等人，2012年）。LGO可以通过富含纤维素的材料的热化学处理获得，具有高功能密度和刚性的、明确的立体化学结构（Dobele等人，1999年，2003年，2020年；Fadlallah等人，2020年；Ghysels等人，2023年；Kawamoto等人，2007年；Pava-Gómez等人，2024年；Peru等人，2016年；Shafizadeh等人，1979年；Shafizadeh和Chin，1977年；Wang等人，2023年；Xu等人，2022年；Zandersons等人，2013年）。
LGO的结构特征，包括其活化的α,β-不饱和羰基系统和多种氧化官能团，使其成为多种化学转化的多功能平台（Camp和Greatrex，2022年；Comba等人，2018年；Sarotti等人，2012年）。因此，LGO越来越多地被用作合成高附加值化合物的可再生起始材料，其应用范围涵盖精细化学品、材料科学以及药物和农业化学（Blattner和Page，1994年；Czubatka-Bieńkowska等人，2017年；Delbart等人，2022年；Giri等人，2016年，2017年；Henzell等人，1990年；Mazarío等人，2019年；Müller等人，2009年；Pava-Gómez等人，2024年；Pratesi等人，2020年；Sarotti等人，2012年；Tsai等人，2018年，2020年；Witczak等人，2014年）。对于本研究特别重要的是，酮基部分为共轭加成反应提供了合适的位点，使得可以模块化引入各种官能团（Charrier等人，2024年；Mauger等人，2026年；Tsai等人，2020年）。
由于在药理学和药物化学中的巨大潜力，有机硒化学可以被视为一个有前景的研究领域（Gallo-Rodriguez和Rodriguez，2024年）。将硒（Se）原子引入小分子可以显著增强抗氧化、抗炎、抗突变、抗癌、化学预防、抗病毒、抗菌、抗真菌和神经保护作用（Chen等人，2022年；Gao等人，2023年；Li等人，2025年；Ndayishimiye等人，2026年；Ruberte等人，2020年）。有机硒化合物已被报道为强效的细菌脲酶抑制剂，这突显了含硒基团在调节酶活性中的重要性（Grabarek等人，2025年；Macegoniuk等人，2016年，2023年）。尽管抑制机制可能因硒的氧化状态和分子结构而异，但硒对金属中心和含硫残基的强亲和力被认为有助于脲酶的抑制。尽管有这些文献记录的生物活性，但LGO的硒功能化衍生物仍未得到充分探索。
基于此，将硒官能团引入LGO骨架为开发新型脲酶抑制剂提供了一种基于生物质的策略。在本研究中，我们探索了通过热解大豆壳原位生成的硒醇盐与LGO的Michael加成反应，这是一种直接且多功能的方法，用于合成一系列含硒的加合物。随后对这些化合物的脲酶抑制活性进行了评估，目的是找到兼具强生物活性和可再生分子来源的候选化合物。
章节片段
一般实验细节
所有试剂和溶剂均按购买状态直接使用或根据标准程序纯化。分析层析使用商用硅胶板（Merck，Silica Gel 60 F254）进行，可视化使用短波长紫外光（254 nm）和
-茴香醛染色（2.5 mL
-茴香醛 + 2.5 mL H2SO4 + 0.25 mL AcOH + 95 mL EtOH）并在加热后进行。分离或合成后，化合物通过柱层析进行再纯化
合成
对于硒醇盐阴离子与LGO的Michael型加成反应，由于反应性亲核试剂具有强烈气味和高氧化敏感性，因此在不分离的情况下直接在原位生成（Nogueira等人，2004年）。一种成熟的生成硒醇盐离子的方法涉及使用低价金属（通常与酸结合）进行Se–Se键的还原断裂（Guo等人，2001年；Nacca等人，2020年；Nishino等人，2002年；Ranu等人，2003年；Zheng等人，2000年，2001年）
结论
本研究的结果表明，LGO是一种有价值、多功能且可持续的起始材料，可用于合成新的含硒手性衍生物，其中一些衍生物显示出有希望的脲酶抑制活性。这项研究强调了将农业工业废弃物（如大豆壳）的利用与开发调节脲酶活性的化合物相结合的方法，脲酶是尿素降解过程中的关键酶
CRediT作者贡献声明
Beatriz E. Pava-Gómez： 数据管理、形式分析、研究、方法学、可视化、初稿撰写、审阅与编辑。Mario O. Salazar： 数据管理、形式分析、资金获取、方法学、项目管理、资源协调、监督、验证、可视化、审阅与编辑。Ariel M. Sarotti： 研究、软件使用、监督、可视化、初稿撰写、审阅与编辑。Adrián A. Heredia：
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Ricardo Luis Eugenio Furlan报告称获得了科学技术研究基金的财务支持。Ricardo Luis Eugenio Furlan报告称获得了圣菲科学技术创新局的财务支持。Ricardo Luis Eugenio Furlan报告称获得了国家科学技术研究委员会的财务支持
致谢
本研究得到了国家科学技术促进局、罗萨里奥国立大学、国家科学技术研究委员会（CONICET）以及圣菲科学技术局和阿根廷技术革新局的支持。B.E.P.G感谢CONICET和阿根廷有机化学研究学会提供的奖学金。M. O. Salazar、A. M. Sarotti、A. A. Heredia、J. E. Argüello、R. A. Spanevello和R. L. E. Furlan是CONICET的研究人员。
