电子驱动的吡啶C–H官能化中的选择性定位：一步合成苯并[2,3-c]吡啶衍生物

《Tetrahedron》：Electron-driven exclusive 4-position selectivity in pyridine C–H functionalization: One-pot synthesis of benzo[2,3-c]pyridine derivatives

　　

刘家成|张志雅|岳建康|黄芳志|魏长青|张伟

安徽大学化学与化学工程学院，合肥，230601，中国

摘要

我们开发了一种新型的合成策略，用于构建苯并呋[2,3-c]吡啶类化合物，该策略通过调节吡啶环上C2位和C4位的电子密度来实现精确的区域选择性环化。使用具有不同电子性质的多种取代基的吡啶衍生物作为关键底物，系统研究了电子特性对环化区域选择性的影响。理论计算和实验结果表明，在吡啶环的邻位引入吸电子基团可以有效地调节C2位和C4位的电子密度分布，从而实现仅在C4位的区域选择性环化。此外，这一转化可以通过易于获得的起始材料在一步反应中高效完成，具有操作简便和成本效益高的特点。这项工作为药物化学和材料科学中获取新型结构单元提供了一种简洁实用的合成方法。

引言

吡啶衍生物是药物和生物活性天然产物中最重要的杂环构建块之一，也是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物中最常见的含氮芳香杂环[1]。苯并呋[2,3-c]吡啶衍生物广泛存在于天然产物和药物中，表现出广泛的生物活性，包括抗肿瘤和抗结核作用[2]、[3]、[4]。然而，与二苯呋喃的合成和生物评价研究相比[5,6]，苯并呋[2,3-c]吡啶衍生物的研究相对较少。这种情况值得我们关注，因为这些衍生物具有多样的生物活性和独特的性质，在材料科学中具有潜在应用价值。例如，苯并呋[2,3-c]吡啶I显示出作为多重耐药性（MDR）调节剂的潜力[7]，而衍生物II则可作为Hg²⁺的比率荧光探针[8]。除了多样的生物活性外，苯并呋喃和苯并呋[2,3-c]吡啶还具有良好的荧光性能，使其成为绿色或蓝色OLED发射体的有希望的候选材料[9,10]。此外，以苯并呋[2,3-c]吡啶（III）为锚点的染料[11]可用于构建新型光电功能材料（图1）。

因此，开发苯并呋[2,3-c]吡啶及其衍生物的新合成方法一直是研究的重点[图2]。Clarkson和Roesner报道了一种一步合成策略：从氟化吡啶或氟化芳香环开始，底物经过直接的邻位锂化和锌化，随后与2-溴苯乙酸进行Negishi交叉偶联反应。随后，原位脱保护酰基并发生分子内SNAr反应，得到苯并呋[2,3-c]吡啶[12]。Xiong及其同事开发了一种钯(II)催化的串联反应，利用2-(氰甲氧基)查尔酮和芳基硼酸来构建苯并呋[2,3-c]吡啶骨架[13]。Ji和Xia开发了一种以酮肟和苯乙烯为底物的方法，用于合成苯并噻吩吡啶和苯并呋喃吡啶[14]。尽管这些方法具有优势，但仍存在一些明显的局限性，如需要超低温条件以及起始前体的可及性较差。此外，酮肟导向的环化选择性较低，底物范围有限。

在过去的几十年中，过渡金属催化的C–H键活化已成为构建复杂有机分子最直接和最有效的策略之一。它们的优势包括消除了预功能化步骤、反应条件温和以及无需额外配体[15]、[16]、[17]。然而，控制C–H活化的选择性仍然是一个长期存在的挑战[18,19]，特别是实现吡啶衍生物的高效和位点选择性功能化是当代合成方法学的核心挑战和焦点。与C2位[20]、[21]、[22]、[23]和C3位[24]、[25]、[26]的功能化取得的显著进展相比，过去十年中吡啶C4位的选择性功能化进展较少。迄今为止，实现吡啶C4位选择性C–C键形成的策略主要依赖于引入保护基团、过渡金属、路易斯酸或其他与氮原子相互作用以有效屏蔽竞争性C2位的活化剂，从而实现C4位的烷基化[27]、[28]、[29]、烯基化[30]、芳基化[31,32]和全氟烷基化[33]。因此，吡啶环的区域选择性控制仍然是该领域的研究重点。

基于C–H活化策略，本研究开发了一种新型高效的苯并呋[2,3-c]吡啶骨架合成路线。该方案通过简洁的一步法直接制备目标多环化合物。关键中间体3可以通过简单的亲核取代反应获得，随后通过原位C–H活化和环化过程实现多环杂环框架的一步构建，无需分离。

部分摘录

结果与讨论

基于我们之前的工作[34]，首先使用3-羟基吡啶（1a）作为起始材料与1-溴-2-氟-3-硝基苯（2a）反应，生成醚中间体（方案1）。随后，该中间体经过碱催化的亲核取代反应，以90%的产率获得目标产物3-(2-溴苯氧基)吡啶（3a）[35]、[36]、[37]、[38]。在C–H功能化过程中，吡啶环的C2位和C4位表现出相似的反应特性

结论

总之，本研究建立了一种区域选择性调控策略。在吡啶环的邻位引入吸电子基团（EWGs）显著提高了钯催化的分子内环化反应的区域选择性，从而实现了苯并呋[2,3-c]吡啶三环骨架的高效和简洁构建。值得注意的是，该合成方案可以从低成本、市售的起始材料一步轻松实现。

实验部分

向混合物中加入3（0.3 mmol）、K₂CO₃（0.6 mmol）和Pd(OAc)₂（0.03 mmol），用N₂脱气3次后回流3-5小时。反应完成后（通过TLC监测），混合物通过Celite过滤，滤液在减压条件下浓缩。粗产物通过预TLC纯化得到目标产物。

3-氯-8-硝基苯并呋[2,3-c]吡啶（4c）：目标化合物通过通用程序获得

CRediT作者贡献声明

刘家成：概念构思、数据整理、形式分析、实验研究、验证、可视化、初稿撰写。张志雅：数据整理。岳建康：数据整理。黄芳志：撰写及审稿。魏长青：资金获取、撰写及审稿。张伟：概念构思、资金获取、监督、撰写及审稿。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢胡志刚先生和合肥自然药业有限公司提供的LC-MS分析支持。