《Ticks and Tick-borne Diseases》：Evaluation of the speed-of-kill of Simparica Trio? against Ixodes ricinus in dogs
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背景：附着后对蜱快速高效杀灭有潜力有助于预防蜱传病原体传播。本研究目的是评估Simparica Trio?对蓖子硬蜱（Ixodes ricinus）的杀灭速度（speed-of-kill）。方法：在研究第0天，16只比格犬经口给予安慰剂或最低批准剂量Simpa
背景：附着后对蜱快速高效杀灭有潜力有助于预防蜱传病原体传播。本研究目的是评估Simparica Trio?对蓖子硬蜱（Ixodes ricinus）的杀灭速度（speed-of-kill）。方法：在研究第0天，16只比格犬经口给予安慰剂或最低批准剂量Simparica Trio?（1.24 mg/kg sarolaner（沙罗拉纳）、0.024 mg/kg moxidectin（莫昔克丁）、5 mg/kg pyrantel（噻嘧啶））。每只犬感染50只未进食且有活力的成年蓖子硬蜱（Ixodes ricinus）。疗效通过在治疗后（研究第1天）或再感染（研究第7、14、21、28和35天）后12小时原位（in situ）蜱计数以及24小时去除蜱计数进行评估。疗效基于治疗组与安慰剂组平均活蜱计数减少进行评价。结果：针对既有感染，治疗在治疗后24小时内提供活蜱计数显著减少（96.2%）。对于后续再感染，在24小时时疗效＞90%，活蜱计数显著减少，至少维持36天。在12小时时，治疗组蜱计数较安慰剂组显著更低，持续两周，但未达到90%减少。结论：单次以最低批准剂量（1.24 mg/kg sarolaner、0.024 mg/kg moxidectin、5 mg/kg pyrantel）给予Simparica Trio?对蓖子硬蜱（Ixodes ricinus）在治疗后24小时内及后续再感染至少36天内均有效。
研究背景：蓖子硬蜱（Ixodes ricinus）在欧洲高度流行，是多种病原体的已知媒介，包括Anaplasma（无形体属）、Ehrlichia（埃里希体属）和Borrelia（包柔氏螺旋体属，致莱姆病）等。
蜱传病原体传播的预防可通过防止蜱附着或在其发生传播前杀灭蜱来实现。异噁唑啉类（isoxazoline）化合物（如sarolaner（沙罗拉纳））是系统性杀蜱药（systemic acaricide），对蜱具已知疗效。常规疗效定义在治疗后或再感染后48小时基于蜱计数评估，而杀灭速度（speed-of-kill，即达到规定疗效如90%所需实际时间）可能短于48小时。对于系统性活性化合物如异噁唑啉类（isoxazoline），蜱附着至病原体传播之间存在时间窗口，快速杀灭速度有可能降低病原体传播风险。Simparica Trio?是犬用口服内外寄生虫药（endectocide），含固定复方三种活性成分以实现广谱疗效：sarolaner（沙罗拉纳，1.24–2.48 mg/kg）作为杀外寄生虫药（ectoparasiticide）提供对蚤、蜱（如Ixodes ricinus）和螨的疗效；moxidectin（莫昔克丁，0.024–0.048 mg/kg）提供对心丝虫（heartworm）和肺虫疗效；pyrantel（噻嘧啶，5–10 mg/kg，作为双羟萘酸盐embonate salt）贡献对钩虫和圆虫疗效。其中moxidectin与pyrantel不预期对Ixodes ricinus杀灭速度有贡献。此前研究表明Simparica Trio?对Ixodes ricinus具疗效，单独sarolaner（Simparica?，2.0 mg/kg）对Ixodes ricinus在12小时内达90.1%疗效、24小时内100%疗效；Simparica Trio?对肩突硬蜱（Ixodes scapularis）在24小时内≥94.2%疗效维持1个月。考虑到杀灭速度对蜱传病原体传播潜在影响，有必要明确Simparica Trio?对Ixodes ricinus在治疗后和再感染后12小时及24小时的杀灭速度。该研究发表于《蜱与蜱传疾病》（Ticks and Tick-borne Diseases）。
主要关键技术方法：研究人员开展盲法随机研究，遵循良好临床实践（Good Clinical Practice），人员盲法分组。选用16只比格犬，洗脱期≥90天确保无残留杀外寄生虫效应，先用第-7天感染筛选宿主适合性，第-5天计数选16只活蜱计数最高个体，按随机完全区组设计分为安慰剂组（T01，n=8）和治疗组（T02，n=8，Simparica Trio?最低批准剂量：1.24 mg/kg sarolaner、0.024 mg/kg moxidectin、5 mg/kg pyrantel（as pamoate salt）），剂量范围1.24–1.46 mg/kg sarolaner。第0天给药，随后在第0、7、14、21、28、35天进行再感染，每次感染约50只未进食成年Ixodes ricinus（约30雌∶20雄），蜱为德国柏林2014年野外分离株F3代（90%）与F4代（10%）及2020年同地区补充野外蜱，无病原体。感染后约12（±2）小时行原位（in situ）不移除蜱计数，约24（±2）小时行移除蜱计数。疗效以Abbott公式算安慰剂与治疗组算术平均活蜱（游离＋附着饱血＋附着未饱血）计数百分比减少，统计用混合线性模型（PROC MIXED），固定效应为治疗、随机效应为区组，活蜱计数自然对数（count+1）转换，各时间点单独分析，显著性水平α=0.05。
结果：3. Results（结果）：所有犬健康且无不良事件。安慰剂组全研究算术平均活蜱计数18.8–24.1，表明感染率充足。在12小时计数，治疗组相较安慰剂算术平均活蜱减少率为第0天26.2%、第7天26.4%、第14天34.2%、第21天28.2%、第28天10.1%、第35天10.3%；虽未达90%阈值，但几何平均活蜱计数在第0天（F(1,7)=10.62，23.2 vs 16.5，P=0.0139）、第7天（F(1,7)=13.07，23.6 vs 16.9，P=0.0086）、第14天（F(1,7)=8.31，P=0.0235）显著低于安慰剂。在24小时计数，算术平均活蜱减少率均＞90%：第0天96.2%、第7天92.2%、第14天99.4%、第21天98.4%、第28天97.3%、第35天92.0%；几何平均活蜱计数在所有时间点治疗组显著低于安慰剂（第0天F(1,7)=187.90，22.8 vs 0.6，P<0.0001；第7天F(1,7)=96.62，23.8 vs 0.9，P<0.0001；第14天F(1,7)=1592.49，21.8 vs 0.1，P<0.0001；第21天F(1,7)=368.50，22.6 vs 0.3，P<0.0001；第28天F(1,7)=268.32，18.3 vs 0.4，P<0.0001；第35天F(1,7.22)=78.26，21.8 vs 1.1，P<0.0001）。
讨论总结：4. Discussion（讨论）：本研究证实单次最低批准剂量Simparica Trio?对既有Ixodes ricinus感染24小时内减少96.2%，后续再感染至少36天24小时疗效＞90%。12小时时点至第14天有显著降低但未达90%。文献中afoxolaner对Ixodes ricinus 24小时杀灭速度维持至治疗后28天，lotilaner 12小时杀灭速度维持28天，fluralaner 24小时＞90%维持12周。虽然常宣称24或48小时内移除蜱有助于预防蜱传病原体传播，但Ixodes ricinus传播Borrelia burgdorferi sensu stricto或sensu lato的最小附着时间尚未确立；且部分饱食蜱可能更快传播病原体。因此建议任何关于预防病原体传播的声明应辅以特定传播研究，避免从杀灭速度外推预防声明。本研究Simparica Trio?对Ixodes ricinus杀灭速度与报道的对Ixodes scapularis结果一致；近期感染研究证实最低剂量Simparica Trio?对Ixodes scapularis快速杀灭速度对Borrelia burgdorferi传播的有益效果；其他异噁唑啉类（isoxazoline）也显示通过作用于Ixodes scapularis预防Borrelia burgdorferi传播的潜力。
结论翻译：5. Conclusions（结论）：单次以最低批准剂量（1.24 mg/kg sarolaner、0.024 mg/kg moxidectin、5 mg/kg pyrantel）给予Simparica Trio?对Ixodes ricinus在治疗后24小时内及后续再感染至少36天内均有效。
