《Thrombosis Research》：APTTO: a clot waveform analysis–based algorithm for diagnostic triage of prolonged activated partial thromboplastin time
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迭戈·贝拉斯科-罗德里格斯（Diego Velasco-Rodríguez）|努里亚·雷维拉（Nuria Revilla）|伊格纳西奥·马伊略-费尔南德斯（Ignacio Mahíllo-Fernández）|埃莱娜·维加-罗梅罗（Elena Vega-Romero）|豪尔赫·奥
迭戈·贝拉斯科-罗德里格斯（Diego Velasco-Rodríguez）|努里亚·雷维拉（Nuria Revilla）|伊格纳西奥·马伊略-费尔南德斯（Ignacio Mahíllo-Fernández）|埃莱娜·维加-罗梅罗（Elena Vega-Romero）|豪尔赫·奥尔特加-卡雷多（Jorge Ortega-Carriedo）|罗莎·维达尔·拉索（Rosa Vidal Laso）|伊内斯·马丁内斯-阿方索（Inés Martínez-Alfonzo）|加布里埃拉·萨尔瓦蒂埃拉（Gabriela Salvatierra）|玛丽亚·尤斯特（María Yuste）|皮拉尔·贝尔特兰（Pilar Beltrán）|皮拉尔·利亚马斯-西列罗（Pilar Llamas-Sillero）
西班牙马德里Jiménez Díaz基金会大学医院（Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz，IIS-FJD）血液科
摘要
背景
活化部分凝血活酶时间（APTT）延长是常见的实验室检测结果，这通常会引发大量的诊断测试，并可能延迟临床决策，尤其是在术前情况下。然而，许多患者并没有临床相关的出血性疾病。在常规APTT检测过程中生成的凝块波形分析（CWA）可以提供关于凝血过程的动态信息，但在APTT延长的情况下却未得到充分应用。
目的
开发并验证一种基于CWA的算法，以辅助评估APTT延长的情况。
方法
在一个APTT延长但凝血酶原时间正常的多中心队列中，提取了定性和定量的CWA特征。开发了两个逻辑回归模型：APTTO1用于识别不太可能有病因发现的患者，APTTO2用于在高风险病例中区分狼疮抗凝物质（LA）、内在途径因子缺乏或冯维勒布兰德病（VWD）。使用一个时间独立的队列评估了模型的区分能力、校准情况和决策曲线分析（DCA）。
结果
APTTO1表现出良好的区分能力（AUC 0.88）和校准性能，在预设阈值下具有99.5%的敏感性和95.2%的阴性预测值（NPV）。APTTO2在区分LA与因子缺乏或VWD方面也表现出良好的性能（重新校准后的AUC为0.86）。DCA显示这两种模型相对于“全部检查”和“不检查”策略具有净临床益处。两步APTTO算法减少了需要病因检测的患者比例，同时保持了较高的NPV，表明其有潜力简化诊断流程。
结论
APTTO是一种基于CWA的两步算法，其在评估APTT延长方面表现出稳健的性能，可能有助于更高效的诊断分诊。在临床应用之前，需要进行前瞻性外部验证。
引言
活化部分凝血活酶时间（APTT）延长是术前实验室筛查中的常见发现，经常需要转诊至血液科进行病因调查[1]。尽管大多数病例最终是良性的或临床上不重要的，但这种异常常常导致大量的实验室检测、手术延误和医疗资源利用增加[2]。目前用于APTT延长的诊断算法复杂、资源消耗大，不适合快速术前决策，从而导致这一发现的高发率与临床可操作诊断的低产出之间存在不匹配。因此，迫切需要实用的工具来帮助识别那些不太可能需要广泛止血检查的APTT延长患者，并在存在病因的情况下指导有针对性的病因检测。
凝块波形分析（CWA）是一种先进的止血评估方法，可以提供关于凝块形成和纤维蛋白溶解的实时动态数据[3]。与传统基于终点的APTT解读不同，CWA能够捕捉整个凝血过程，提供有关凝块动态的额外信息。它既包括观察者依赖的波形形态评估，也包括从APTT检测过程中生成的光学凝血信号中自动获得的定量动力学参数[3]。特别是，CWA提供了关于凝块形成速度（一阶导数）、加速度（二阶导数）和密度（delta）的信息[4]。由于所有CWA衍生的参数都评估了整个凝血过程，因此CWA与血栓弹性成像和凝血酶生成检测一起被视为全面的凝血检测方法[5]。
在过去二十年里，CWA分析已被证明可以提高诊断各种止血异常的能力[6]，如血友病[7]、[8]、[9]、[10]、其他因子缺乏[11]、弥散性血管内凝血[12]、[13]、狼疮抗凝物质（LA）[14]、[15]和抗磷脂抗体[16]。甚至有研究使用双相波形来预测住院患者的不良预后[17]。
基于这些结果，多项研究强调了通过视觉检查APTT反应曲线的有用性，因为非典型的双相模式可以预测因子缺乏或LA阳性[8]、[14]、[15]，从而选择需要进一步检查的样本。然而，其效用受到所用APTT试剂类型的影响[15]、[18]，并且仍缺乏标准化和验证的临床应用评分系统。
在这种情况下，需要实用的工具来帮助临床医生优先进行诊断评估，同时确保患者安全。本研究的目的是开发并验证一种基于CWA的算法，以支持APTT延长的评估。
章节片段
研究设计
这项多中心回顾性研究包括了2023年5月至2025年5月期间来自西班牙马德里四家三级医院的连续APTT延长且凝血酶原时间正常的患者（Jiménez Díaz基金会大学医院（HUFJD）、Rey Juan Carlos大学医院、Villalba综合医院和Infanta Elena医院）。尽管这些机构保持独立的临床流程和患者群体，但凝血检测和凝块波形分析是集中进行的
数据来源队列
2023年5月至2024年4月期间，共分析了来自四家西班牙医院的318名患者。基线特征见表1。平均年龄为55.7 ± 21.2岁（范围1–96岁），其中47.2%为男性。41.1%被诊断为LA，26.6%为内在因子缺乏或VWD。在抗凝治疗的患者中（n = 75），43人接受达比加群治疗，16人接受低分子肝素（LMWH）治疗，16人接受尿激酶原活化因子（UFH）治疗。未包括接受阿加曲班治疗的患者。
三分之一的LA阳性病例（33.6%）显示假性因子缺乏，经过校正后...
讨论
在这项多中心研究中，我们开发并验证了一种基于CWA的方法，以支持APTT延长患者的临床分诊，这是常规实践中常见且具有挑战性的情况。所提出的两步模型表现出优异的区分能力和校准性能，表明常规可用的CWA数据可以用于支持诊断评估。
从临床角度来看，APTT延长仍然是诊断不确定性的常见来源，常常...
CRediT作者贡献声明
迭戈·贝拉斯科-罗德里格斯（Diego Velasco-Rodríguez）：撰写——原始草稿、可视化、验证、软件、方法学、研究、数据整理、概念化。努里亚·雷维拉（Nuria Revilla）：撰写——审阅与编辑、方法学、概念化。伊格纳西奥·马伊略-费尔南德斯（Ignacio Mahíllo-Fernández）：撰写——审阅与编辑、方法学、形式分析。埃莱娜·维加-罗梅罗（Elena Vega-Romero）：撰写——审阅与编辑、研究。豪尔赫·奥尔特加-卡雷多（Jorge Ortega-Carriedo）：撰写——审阅与编辑、研究。罗莎·维达尔·拉索（Rosa Vidal Laso）：撰写——审阅与编辑、资源...
资助
本研究未获得任何公共、商业或非营利部门的特定资助。
利益冲突声明
致谢
作者感谢止血实验室的技术人员们在数据收集和波形分析方面的协助。我们还要感谢那些提供匿名数据的患者，使这项研究成为可能。
