一项关于polatuzumab vedotin与venetoclax联合使用的概念验证研究：在BCL2阳性侵袭性淋巴瘤的实验性治疗中的应用

《Scientific Reports》：A murine proof-of-concept study of polatuzumab vedotin in combination with venetoclax in experimental therapy of BCL2-positive aggressive lymphomas

　　

摘要

我们评估了波拉图珠单抗（POLA）作为单一药物或与维奈托克（VEN）联合使用在复发性/难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）和BCL2阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的体内疗效。此外，我们还研究了体内对POLA产生耐药性的机制。实验治疗通过使用8种细胞系衍生的异种移植模型（CDXs）和16种患者衍生的异种移植模型（PDXs）来进行评估，这些模型代表了MCL和DLBCL。我们对7对肿瘤样本进行了全转录组分析，这些肿瘤样本来自经过多次POLA治疗的小鼠，并与相应的未处理对照组进行了对比。POLA在体内表现出显著的单一药物抗肿瘤活性，包括在由伊布替尼耐药MCL患者衍生的PDX模型中也是如此。在大多数测试的PDX模型中，POLA与VEN的联合使用产生了协同的抗肿瘤效果，且未观察到可测量的毒性。CD79B的表达水平与POLA的疗效无关。在POLA治疗失败后，仅在一小部分模型中观察到CD79B的表达下调，这表明存在其他获得性耐药机制。对7对POLA耐药肿瘤与未处理肿瘤进行的全转录组分析发现了一个在所有模型中都存在的基因表达特征，包括523个下调基因和284个上调基因。这一特征可能反映了与POLA耐药性相关的核心通路，并突出了潜在的新治疗靶点。这些发现强烈支持进一步临床研究POLA与VEN联合使用作为针对BCL2和MCL1的治疗策略，用于R/R MCL和BCL2阳性R/R DLBCL患者。